连续化微通道反应器在药物合成中的应用制造技术

本发明专利技术提供了连续化微通道反应器在药物合成中的应用，特别是涉及连续化微通道反应器的多反应连续化。多反应的连续化具备更显著地多步反应连续进料、连续反应和产品的连续产出的特点，具备安全、环保和适合产业化的优势。

Application of Continuous Microchannel Reactor in Drug Synthesis

【技术实现步骤摘要】
连续化微通道反应器在药物合成中的应用
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及连续化微通道反应器在药物合成中的应用，能够实现多步反应连续进料、连续反应和产品的连续产出的特点，具备安全、环保和适合产业化的优势。
技术介绍
微通道反应器在期刊文献2004年第23卷第5期化工进展“微反应器研究及展望”中，被报导微反应器在化学和化工领域有着大反应器无法比拟的优越性，表现在温度控制，反应器体积，转化率和收率，保证安全，易于放大等。并且，在期刊文献化学进展第20卷第1期2008年“微通道反应器在合成反应中的应用”第67页对有机化合物的氢化反应定义为常见的气-液-固多项催化反应。在环己烯的催化加氢反应中使用长、短两通道交叉的十字型通道微反应器。在硝基苯催化还原成苯胺中使用64个平行通道进行气-液-固三相反应。但是，经过进一步的研究，该期刊文献中认为，比较合适的方式是将催化剂固定在通道表面，这样反应物之间有比较大的接触面积，更加适合微通道内对酮、烯、二烯、炔等的三相反应。另外，该期刊文献对氢化反应进行了实验结果的汇总，中国授权专利CN103694169B中，使用微通道反应器制备2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉及其聚合物，中国专利申请CN105566120A使用微通道反应器制备硝酸异辛酯，中国专利申请CN106316879A使用微通道反应器将苯胺重氮化制备苯肼。然而，上述使用微通道反应器的反应均较为常见的涉及单步反应，目前的研发现状也局限在单步反应的微通道技术水平上，因而，从最终药物合成和工业化生产制备的角度出发，有必要开发出一整条从起始原料或其中间体多步连续化微通道反应制备最终原料药的连续化一体反应，最终成功实现连续化微通道反应器在药物合成中的应用的理念和最好的运用这一门技术达到工业化生产的目标。
技术实现思路
本专利技术提供了一种连续化微通道反应器在药物合成中的应用，能够实现多步反应连续进料、连续反应和产品的连续产出的特点，具备安全、环保和适合产业化的优势。为实现上述目的，本专利技术提供的技术方案为：首先，通过连续化微通道反应器制备叠氮化合物这一中间体，所述叠氮化合物可以为本领域熟知的具有通式结构为RN3的化合物，较优选地可以为叠氮磺酸化合物。本专利技术第一方面提供了连续化微通道反应制备叠氮磺酸化合物的方法，由联氨磺酰化合物与亚硝酸钠的水溶液在微通道反应器中制备。其中，R为本领域常用的取代基，如烷基，烷氧基，芳基等。较优选的为甲基，甲基苯基，对十二烷基苯基或对甲氧基苯基。本专利技术第二方面能够实现叠氮磺酸化合物的两步连续化微通道反应，由联氨化合物与磺酰氯化合物在第一个微通道反应器中反应后，继续与亚硝酸钠的水溶液在第二个微通道反应器中反应即能连续化制备得到，其中，R为本领域常用的取代基，如烷基，烷氧基，芳基等。较优选的为甲基，甲基苯基，对十二烷基苯基或对甲氧基苯基。本专利技术上述经两步连续化制备得到的叠氮化合物能够进一步经第三个微通道反应器制备培南中间体。具体为，本专利技术第三方面提供了在叠氮磺酸化合物的作用下，式III化合物在微通道反应器中制备培南中间体式IV化合物的进一步连续化微通道反应，其中，R1为羟基保护基，较优选地为TBS或TBDMS。上述第二个微通道与第三个微通道反应器可以选择性的增加分离设备。具体为进料泵1为磺酰氯化合物或其有机溶剂的混合液；如甲基磺酰氯无需配备成溶液，而苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯，对十二烷基苯磺酰氯或对甲氧基苯磺酰氯与有机溶剂的混合液为进料液等；进料泵2为水合肼；进料泵3为亚硝酸钠水溶液；进料泵4为有机溶剂；进料泵5为式III化合物与碱的混合液；进料泵6为水。上述所述有机溶剂可以为醚类、酯类、芳香烃类、卤代烷烃类或醇类溶剂的单一溶剂或混合溶剂。所述醚类溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述酯类溶剂为乙酸乙酯，甲酸乙酯或乙酸异丙酯；所述醇类溶剂为乙醇或异丙醇。所述芳香烃类溶剂为甲苯；所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷。所述碱为有机碱，如三乙胺，吗啉，N-甲基吗啉，DBU，叔丁醇钾，叔丁醇钠，二异丙基乙胺，吡啶，DMAP，三乙烯二胺或四甲基乙二胺等。所述反应的温度控制在0℃～100℃。上述多步连续化微通道反应可以选择性增加分离设备。本专利技术所使用的微通道反应器可以是单通道，多通道，所述微通道反应器可以为多片微通道反应器串联而成，形状为U型、T型、Y型或十字交叉型等。本专利技术多步连续化反应属于一条线式的微通道反应，具备安全环保的优势。本专利技术多步连续化反应属于一条线式的微通道反应，具备技术效果上的显著优势。如叠氮化合物的连续化制备过程中，现有技术并没有运用到两步的连续化，因为第一步生成的取代联氨化合物是固体。然而，本专利技术继续用第一步微通道反应产生的酸继续与之反应，将能够解决微通道反应中固体使微通道反应堵塞，不能进行的技术问题，以使第二步微通道反应能够正常进行，并且，废液进一步减少而更加环保，节能。说明书附图图1为多步连续化微通道反应图具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术提供的连续化微通道反应器在药物合成中的应用进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本专利技术的特征，而不是对本专利技术范围或本专利技术权利要求范围的限制。实施例1：进料泵1：甲基磺酰氯进料泵2：水合肼进料泵3：亚硝酸钠水溶液进料泵4：二氯甲烷进料泵5：式III化合物与三乙胺的混合液进料泵6：水进料泵1跟进料泵2设置好参数同时进料，反应模块设置所需的温度(0℃～100℃)，进行在线混合反应(1min～10min)，进料泵3根据上述的反应时间结点开始进料参与后续反应，后续模块温度设置(10℃～90℃)，进行在线混合反应(10s～120S)，反应结点进行在线冷却至20℃，进料泵4开始进提取溶剂进行在线混合提取再通过在线分离系统水层进到废液区，有机层进行后续反应，进料泵5开始进式III化合物和碱的混合液，进行在线混合反应(2min～10min)，反应模块设置温度(20～80℃),根据反应溶剂如二氯甲烷反应模块需背压以防止温度升高溶剂汽化，反应结点进料泵6进水进行在线冷却淬灭，得到产品溶液。经处理得到白色固体，收率90％，纯度98％。实施例2：进料泵1：对甲苯磺酰氯与甲苯的混合液进料泵2：水合肼进料泵3：亚硝酸钠水溶液进料泵4：二氯甲烷进料泵5：式III化合物与三乙胺的混合液进料泵6：水进料泵1跟进料泵2设置好参数同时进料，反应模块设置所需的温度(0℃～100℃)，进行在线混合反应(1min～10min)，进料泵3根据上述的反应时间结点开始进料参与后续反应，后续模块温度设置(10℃～90℃)，进行在线混合反应(10s～120S)，反应结点进行在线冷却至20℃，进料泵4开始进提取溶剂进行在线混合提取再通过在线分离系统水层进到废液区，有机层进行后续反应，进料泵5开始进式III化合物和碱的混合液，进行在线混合反应(2min～10min)，反应模块设置温度(20～80℃),根据反应溶剂如二氯甲烷反应模块需背压以防止温度升高溶剂汽化，反应结点进料泵6进水进行在线冷却淬灭，产品溶液处理得到白色固体，收率89％，纯度98.5％。实施例3：进料泵1：苯磺酰氯与二甲苯的混合液进料泵2：水合肼进料泵3：亚硝酸钠水溶液进料泵4：二氯甲烷进料泵5：式III化合物与本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种连续化微通道反应制备磺酰叠氮化合物的方法，其特征在于，由联氨磺酰化合物与亚硝酸钠的水溶液在微通道反应器中制备，

【技术特征摘要】
1.一种连续化微通道反应制备磺酰叠氮化合物的方法，其特征在于，由联氨磺酰化合物与亚硝酸钠的水溶液在微通道反应器中制备，其中，R为烷基，烷氧基或芳基。2.一种连续化微通道反应制备磺酰叠氮化合物的方法，其特征在于，由联氨化合物与磺酰氯化合物在第一个微通道反应器中反应后，继续与亚硝酸钠的水溶液在第二个微通道反应器中反应即能连续化制备得到，其中，R为烷基，烷氧基或芳基。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述R为甲基，甲基苯基，对十二烷基苯基或对甲氧基苯基。4.一种连续化微通道反应制备培南中间体的方法，其特征在于，在权利要求1或2制备得到的叠氮磺酸化合物的作用下，式III化合物与碱的混合液经进一步连续化微通道反应制备培南中间体式IV化合物，其中，R1为羟基保护基...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱国良，罗立军，许伟泽，李原强，郭振荣，
申请(专利权)人：浙江瑞博制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33