免疫调节剂Y-320的新应用、一种抗肿瘤药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了免疫调节剂Y‑320在作为抗肿瘤化疗药物耐药增敏剂中的应用以及一种抗肿瘤药物组合物，所述抗肿瘤药物组合物包括抗肿瘤化疗药物和增敏剂，所述增敏剂为免疫调节剂Y‑320。本发明专利技术研究发现，通过药物媒介将Y‑320与紫杉醇、长春瑞滨及阿霉素等抗肿瘤药物组合，用于制备新型抗肿瘤组合药物，有效杀伤肿瘤细胞。其中Y‑320是所述抗肿瘤药物的增敏剂或耐药逆转剂，所述肿瘤包括所述的肿瘤包括肝癌、胰腺癌、胆管癌、乳腺癌等。为有效治疗肿瘤提供新的途径和手段。

【技术实现步骤摘要】
免疫调节剂Y-320的新应用、一种抗肿瘤药物组合物
本专利技术涉及生物医药
，特别是涉及免疫调节剂Y-320的新应用，即免疫调节剂Y-320在作为抗肿瘤化疗药物耐药增敏剂中的应用，以及一种抗肿瘤药物组合物。
技术介绍
癌症是严重威胁人类生命健康的第一大“杀手”，已成为世界范围内亟待解决的公共健康问题。最新研究提示2018年，全球恶性肿瘤新发病例约1810万例，死亡病例约960万例，中国分别约占23.7％和30％。目前恶性肿瘤的主要治疗手段有手术、放疗和化疗等。对于被确诊为晚期肿瘤的患者而言，化疗是个较好的选择，可能是帮助患者延长生存时间和提高预后生活质量的唯一选择。然而肿瘤耐药往往造成化疗失败，从而导致患者病情恶化甚至死亡。肿瘤耐药分为原发性耐药和获得性耐药。统计数据表明，每年死亡的肿瘤患者中，属原发性耐药的约占61％，属获得性耐药的约占33％。从某种意义上说，90％以上肿瘤患者的死亡与肿瘤耐药相关。因此，如何克服肿瘤耐药是成功治疗恶性肿瘤急需解决的关键问题之一。肿瘤多药耐药(multidrugresistance，MDR)的产生是一个多机制联合作用的结果，包括ABC转运子超家族成员的异常增多，耐药基因的异常表达，药物作用靶点下调等，其中MDR是肿瘤化疗失败的主要原因之一。多年以来，科研工作者对肿瘤耐药的逆转开展了广泛研究。研究证实许多化合物可以在体外有效逆转MDR高表达所导致的肿瘤耐药，主要包括钙离子通道拮抗剂(维拉帕米、尼卡地平，满尼地平)，环孢素类衍生物(环孢菌素)，喹啉类衍生物(奎宁、奎尼丁)，黄酮类衍生物(黄酮醇、异黄酮)、雌激素调节剂类(三苯氧胺、托瑞米芬)等。IL-15可以有效刺激CD4+T细胞生成IL-17，研究发现免疫调节剂Y-320能够有效抑制这一过程，其IC50为20-60nM。免疫调节剂Y-320的结构式如下所示：目前，没有文献报道Y-320增强其他抗肿瘤化疗药物有效杀伤耐药肿瘤细胞。
技术实现思路
本专利技术提供了免疫调节剂Y-320的一种新应用。免疫调节剂Y-320在作为抗肿瘤化疗药物耐药增敏剂中的应用。优选的，肿瘤为肝癌、胰腺癌、胆管癌或乳腺癌。优选的，抗肿瘤化疗药物为紫杉醇、长春瑞滨或阿霉素。优选的，使用时免疫调节剂Y-320与抗肿瘤化疗药物联合使用。本专利技术还提供了一种抗肿瘤药物组合物，包括抗肿瘤化疗药物和增敏剂，所述增敏剂为免疫调节剂Y-320。优选的，抗肿瘤化疗药物为紫杉醇、长春瑞滨或阿霉素。本专利技术经研究发现，免疫调节剂Y-320联合紫杉醇、长春瑞滨及阿霉素等抗肿瘤药物能够有效杀死耐药肿瘤细胞。体外实验选择500nM免疫调节剂Y-320对多药耐药肿瘤细胞Bads-200的细胞增殖只有较轻抑制作用。单用紫杉醇、长春瑞滨及阿霉素，Bads-200细胞的半数致死量(IC50)分别是1148.1±13.1nM，6736.1±69.4nM，192129.6±463.0nM。500nMY320分别与紫杉醇、长春瑞滨及阿霉素联合用药后，紫杉醇、长春瑞滨及阿霉素对Bads-200细胞IC50分别是351.9±91.0nM，326.4±90.3nM，5523.3±290.7nM。其逆转系数分别是3.26、20.64、34.79。体外实验选择500nMY-320对多药耐药肿瘤细胞Bats-72的细胞增殖亦只有较轻抑制作用。单用紫杉醇、长春瑞滨及阿霉素，Bats-72细胞的IC50分别是152.8±19.6nM，26250.0±694.4nM，1099.5±476.4nM。500nMY-320分别与紫杉醇、长春瑞滨及阿霉素联合用药后，紫杉醇、长春瑞滨及阿霉素对Bats-72细胞IC50分别是16.2±1.7nM，1111.1±416.7nM，324.1±163.7nM。逆转系数分别是9.43、23.63、3.39。体内实验5mg/kgY-320对于多药耐药肿瘤细胞Bats-72异植瘤无明显抑制生长作用，15mg/kg紫杉醇单独作用对Bats-72异植瘤的抑制率为6.5％，而两者联合用药的抑制率是77.1％。本专利技术研究发现，通过药物媒介将Y-320与紫杉醇、长春瑞滨及阿霉素等抗肿瘤药物组合，用于制备新型抗肿瘤组合药物，有效杀伤肿瘤细胞。其中Y-320是所述抗肿瘤药物的增敏剂或耐药逆转剂，所述肿瘤包括所述的肿瘤包括肝癌、胰腺癌、胆管癌、乳腺癌等。为有效治疗肿瘤提供新的途径和手段。附图说明图1为Y-320对Bads-200、Bats-72细胞毒性检测结果图。图2为Y-320显著增强紫杉醇对Bats-72细胞在体内的杀伤作用结果图，其中A：裸鼠肿瘤实物图；B：裸鼠肿瘤质量比较柱状图；C：裸鼠肿瘤生长曲线图。具体实施方式实施例1Y-320对Bads-200、Bats-72细胞毒性检测，选择无明显细胞毒性的安全浓度。1、实验材料细胞株：乳腺癌耐药细胞株Bads-200、Bats-72。试剂耗材：RPMI-1640培养液(杭州吉诺)，0.25％胰酶(杭州吉诺)，胎牛血清(Hyclone)，100mm培养皿(Corning)，96孔板(BD)，MTT(sigma)，DMSO(上海国药)，Y-320(MCE)。仪器：细胞培养箱，超净工作台，酶标仪。2、实验方法Bads-200、Bats-72细胞分布接种于100mm培养皿，培养72h，去除培养液；0.25％胰酶消化，收集细胞，细胞计数，配制20000个/ml浓度的单细胞悬液，分别每孔接种0.2ml单细胞悬液至96孔板，每孔总细胞数为4000个；培养24h，加入Y-320(处理浓度为10、20、50、100、200、500、1000nM)处理72h，去上清，加入0.2mlDMSO，酶标仪570nM波长检测OD值。3、实验结果结果见图1，500nM的Y-320处理72h后，Bads-200、Bats-72细胞的存活率均大于80％。这说明Y-320低于500nM时，处理72h对Bads-200、Bats-72没有明显的杀伤作用。本专利技术选择500nMY-320作为增敏剂的安全作用浓度，分别与紫杉醇、长春瑞滨和阿霉素联合用药，检测Y-320多化疗药物的增敏作用。实施例2Y-320显著增强紫杉醇、阿霉素、长春瑞滨对Bads-200细胞的杀伤作用。1、实验材料细胞株：乳腺癌耐药细胞株Bads-200。试剂耗材：RPMI-1640培养液(杭州吉诺)，0.25％胰酶(杭州吉诺)，胎牛血清(Hyclone)，100mm培养皿(Corning)，96孔板(BD)，MTT(sigma)，DMSO(上海国药)，Y-320(MCE)，紫杉醇(索莱宝)，阿霉素(大连美仑)，长春瑞滨(大连美仑)。仪器：细胞培养箱，超净工作台，酶标仪。2、实验方法Bads-200细胞接种于100mm培养皿，培养72h，去除培养液；0.25％胰酶消化，收集细胞，细胞计数，配制20000个/ml浓度的单细胞悬液，分别每孔接种0.2ml单细胞悬液至96孔板的第2-11列，每孔总细胞数为4000个；培养24h，第2列不加任何试剂，第3-11列的细胞每孔都分别依次加入5、10、20、50、100、200、500、1000、2000nM紫杉醇/0.5、1、2、5、10、20、50、100、200uM阿霉素/2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.免疫调节剂Y‑320在作为抗肿瘤化疗药物耐药增敏剂中的应用。

【技术特征摘要】
1.免疫调节剂Y-320在作为抗肿瘤化疗药物耐药增敏剂中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，肿瘤为肝癌、胰腺癌、胆管癌或乳腺癌。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，抗肿瘤化疗药物为紫杉醇、长春瑞滨或阿霉素。4.如权利要求1所述的应用，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋东海，张言鹏，洪嘉炜，谢海洋，周琳，郑树森，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33