本发明专利技术涉及嘧啶杂环类化合物，组合物及其治疗肺纤维化疾病的用途，所述嘧啶杂环类化合物具体为通式(I)所示的化合物，通式(I)的各取代基如说明书中的定义。本发明专利技术还涉及所述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或含其药物组合物通过抑制STAT‑3和/或Smad2/3蛋白的磷酸化活化，进而治疗肺纤维化疾病的用途。
Pyrimidine heterocyclic compounds, compositions and their use in the treatment of pulmonary fibrosis
The present invention relates to pyrimidine heterocyclic compounds, compositions and their applications in the treatment of pulmonary fibrosis. The pyrimidine heterocyclic compounds are specifically compounds shown in general formula (I), and the substituents of general formula (I) are as defined in the specification. The invention also relates to the compounds shown in the general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them, which can further treat pulmonary fibrosis diseases by inhibiting the phosphorylation activation of STAT_3 and/or Smad2/3 proteins.
【技术实现步骤摘要】
嘧啶杂环类化合物，组合物及其治疗肺纤维化疾病的用途
本专利技术涉及嘧啶杂环类化合物，组合物及其治疗肺纤维化疾病的用途，属于医药
技术介绍
肺纤维化，是由多种诱因引起的肺部炎症、肺泡持续性损伤、胞外基质反复破坏、修复、重建并过度沉积，最终导致肺组织结构改变、功能丧失的一类疾病。其确切的发病机制尚未完全阐明，现在仍缺乏特异有效的阻止或逆转肺纤维化的治疗手段。特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，病变局限在肺脏，好发于中老年人群，其肺组织学和/或胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表现为普通型间质性肺炎(UIP)，病因不清。据统计，每年整体人群中的患病率约(2～29)/10万，且以每年11％的比例增长。我国作为一个老龄化严重的国家，IPF患病人数也是逐年增加，保守估计至少在50万左右。作为一种慢性间质性肺病，IPF起病隐匿、病情逐渐加重，也可表现为急性加重。IPF诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，因此被称为一种“类肿瘤疾病”。研究证实：一些细胞因子与IPF关系密切，其中转化生长因子-β(TGF-β)引导成纤维细胞和巨噬细胞至损伤处，激活相关的Smad2/3、STAT等信号通路，直接诱发成纤维细胞转化为肌成纤维细胞并促进胶原合成；血小板源生长因子(PDGF)和碱性纤维母细胞生长因子(FGF-β)与成纤维细胞增殖有关。此外，相关蛋白，如赖氨酰氧化酶相关蛋白2(LOXL2)、ανβ6整合蛋白和溶血磷脂酸1受体(LPA1)等均为新的IPF治疗靶点。目前针对IPF治疗靶点的药物有TGF-β抑制剂吡非尼酮(Pirfenidone，)；多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)尼达尼布(商品名：)，同时作用于血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)3个靶点，阻断成纤维细胞的增殖、迁移和转化，减缓IPF的疾病进展。自美国和欧盟在内的60多个国家和地区上市以来，已经使3万多名IPF患者受益；Simtuzumab是一种人源化单克隆抗体，作用于赖氨酰氧化酶相关蛋白2(LOXL2)，阻断胶原交联，正处于IPFⅡ期临床试验。STX-100是一种人源化ανβ6特异性单克隆抗体,与ανβ6整合蛋白结合，阻止后者激活TGF-β。由于IPF的不可逆性，现有的药物远远不能满足临床治疗的需求，因此开发更加高效的抗肺纤维化药物仍然迫在眉睫。鉴于治疗肺纤维化疾病的迫切需要，本领域有必要开发结构新颖，作用机制独特效果显著的抗肺纤维化药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种嘧啶杂环类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肺纤维化(优选特发性肺纤维化)的药物中的用途。本专利技术的另一目的在于提供含所述嘧啶杂环类化合物或其药学上可接受的盐或含其的药物组合物。为实现上述目的，本专利技术提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肺纤维化(优选特发性肺纤维化)的药物中的用途，所述通式(I)所示的化合物具有如下结构：其中，R1选自Cl或F；X选自O、S或Se。本专利技术通过肺纤维化造模实验表明具有通式(I)结构的代表性分子能够显著降低肺纤维化程度。作为一类结构新颖的分子，对治疗肺纤维化疾病有较大的应用价值。在本专利技术所述用途的一些实施方式中，所述用途是通过抑制STAT-3和/或Smad2/3蛋白的磷酸化活化实现的。在本专利技术所述用途的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物具有I-1～I-4所示的结构：上述I-1～I-4的IUPAC名称如下：(I-1)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[((1-吗啡啉)乙酰基)氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]丙烯酰胺；(I-2)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[((1-硫代吗啡啉)乙酰基)氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]丙烯酰胺；(I-3)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[((1-硒代吗啡啉)乙酰基)氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]丙烯酰胺；(I-4)N-[3-[[5-氟-2-[[4-[((1-吗啡啉)乙酰基)氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]丙烯酰胺。在本专利技术所述用途的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物具有I-1所示的结构：在本专利技术所述用途的一些实施方式中，所述的药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、苦杏仁酸盐和磺酸盐。另一方面，本专利技术提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物具有如下结构：其中，R1选自Cl或F；X选自O、S或Se。在本专利技术通式(I)所示的化合物的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物具有I-1～I-4所示的结构：在本专利技术通式(I)所示的化合物的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物具有I-1所示的结构：在本专利技术通式(I)所示的化合物的一些实施方式中，其中所述的药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、苦杏仁酸盐和磺酸盐。再一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其含有有效剂量的本专利技术所述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，及药用载体，选择性地，其还可以包括另一种或多种用于治疗特发性肺纤维化的活性剂。附图说明图1为化合物I-1对肺纤维化组织中TGF-β1、IL-1β、羟脯氨酸含量的影响结果。图2为化合物I-1肺纤维化组织的形态学观察结果图。图3为化合物I-1对肺纤维化组织中的蛋白表达情况影响。具体实施方式以下结合具体实施例进一步描述解释本专利技术，但这些实施例并非意味着限制本专利技术的范围。本专利技术实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。实施例1目标分子的制备薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胺板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。本专利技术使用的原料主要购自可购买自国药集团化学试剂有限公司，北京偶合科技有限公司、阿拉丁化学试剂有限公司、达瑞化学品等公司。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。本专利技术采用的技术方案如下：化合物I-(1-4)的合成路线、试剂及条件:(条件))三氟乙酸,2-丁醇,12h,100℃。取本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肺纤维化(优选特发性肺纤维化)的药物中的用途，所述通式(I)所示的化合物具有如下结构：
【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肺纤维化(优选特发性肺纤维化)的药物中的用途，所述通式(I)所示的化合物具有如下结构：其中，R1选自Cl或F；X选自O、S或Se。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述用途是通过抑制STAT-3和/或Smad2/3蛋白的磷酸化活化实现的。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述通式(I)所示的化合物具有I-1～I-4所示的结构：4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述通式(I)所示的化合物具有I-1所示的结构：5.根据权利要求1～4中任一项所述的用途，其中所述的药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、苦杏仁酸盐和磺酸盐。6.通式(I)所示的化...
【专利技术属性】
技术研发人员：马晓东，王长远，刘小雯，于家文，唐泽耀，孟强，孙秀丽，李艳霞，舒晓宏，刘克辛，
申请(专利权)人：大连医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21
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