一种包含吉非替尼和组蛋白去乙酰酶抑制剂的药物组合物，其脂质体制剂及其制药用途制造技术

本发明专利技术涉及一种包含吉非替尼和组蛋白去乙酰酶抑制剂的药物组合物，其脂质体制剂以及它们在制备用于治疗EGFR

A pharmaceutical composition comprising gefitinib and histone deacetylase inhibitors, a liposome preparation thereof and its pharmaceutical use

The invention relates to a pharmaceutical composition comprising gefitinib and histone deacetylase inhibitors, their liposomes and their preparation for the treatment of EGFR.

【技术实现步骤摘要】
一种包含吉非替尼和组蛋白去乙酰酶抑制剂的药物组合物，其脂质体制剂及其制药用途
本专利技术属于生物医药领域，更具体而言，本专利技术涉及一种包含吉非替尼和组蛋白去乙酰酶抑制剂的药物组合物，其脂质体制剂以及它们在制备用于治疗EGFRT790M突变耐药的非小细胞肺癌的药物中的用途。
技术介绍
肺癌是中国乃至全世界发病率和死亡率最高的一类癌症。随着我国工业化、城市化进程的加剧，导致空气污染严重，吸烟率居高不下，肺癌的危害将进一步加剧。在所有的恶性肿瘤中，肺癌是发病机制研究比较深入的一种，非小细胞肺癌(NSCLC)发病的主要原因就是表皮生长因子受体(EGFR)第19个外显子缺失或者第21个外显子上第858个氨基酸由亮氨酸(L)突变为精氨酸(R)，导致EGFR异常活化，细胞癌变。针对突变后EGFR的分子特点开发出第一代分子靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)—吉非替尼，通过与EGFR的磷酸化位点结合，抑制EGFR的磷酸化活化，从而抑制肿瘤生长。分子靶向抑制剂的出现大大提高肿瘤的治疗效率，而且由于其特异的分子靶向性，大大降低毒副作用，自吉非替尼上市以来，中国晚期肺腺癌病人的中位生存期从14.1个月提高到33.5个月。但是，50％的患者在接受治疗后会在第20个外显子上的第790个氨基酸发生由苏氨酸(T)到甲硫氨酸(M)的突变，导致EGFR与ATP的结合能力显著增强，对吉非替尼耐药，致使分子靶向治疗失效。虽然后来开发出第二代TKI阿法替尼，其为非可逆性抑制剂，但是由于治疗窗窄，并且不能有效控制EGFRT790M突变导致的耐药，临床获益有限。2017年3月份第三代TKI奥希替尼在中国批准上市，它针对EGFRT790M导致的耐药患者有显著的临床收益，但是，目前已有广泛的报道，患者接受奥希替尼治疗后EGFR会发生C797S突变，对奥希替尼耐药。纵观EGFR-TKI的研发史，一代又一代抑制剂的开发耗费大量的时间和人力物力投入，然而EGFR的新耐药突变位点具有不可预知性。因此，从其他的方面着手去逆转分子靶向治疗的耐药显得至关重要。临床上也开展了广泛的联合用药实验，大致可分为：将分子靶向药物与化疗药物联合、联合抗血管生成药物、联合免疫治疗药物等等，由此可见肿瘤微环境在目前肿瘤治疗中的地位。肿瘤微环境是肿瘤发生、恶化、转移的重要组成部分，是肿瘤生长的“土壤”。肿瘤炎症微环境又是肿瘤微环境的重要组成部分，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤组织中占所有炎性细胞的50％以上，在肿瘤生长过程中扮演重要的角色。参照TH细胞的TH1-TH2型极化，巨噬细胞的表型可分为两种极端类型，即经典激活的抗炎M1型和选择性激活的促炎M2型，M1型表现出比较强的抗原呈递能力，具有细胞毒性和抗肿瘤能力，M2型巨噬细胞主要参与免疫调节和组织修复，促进肿瘤生长和免疫逃逸。在肿瘤细胞的诱导下，TAM主要呈M2型极化，临床实验显示，所有类型非小细胞肺癌组织中M2型巨噬细胞的标志分子CD68和CD163都显著上调，表明在非小细胞肺癌组织中TAM的主要表型为M2型，然而非小细胞肺癌组织中M1型巨噬细胞的数量与患者的生存期和药物的治疗效率呈正相关。巨噬细胞的极化类型受外界刺激的影响会发生改变，比如，组蛋白去乙酰酶抑制剂可以调节TAM向抗肿瘤促炎的类型转化，抑制乳腺癌的生长和转移(GuerrieroJL,SotayoA,PonichteraHE,etal.ClassIIaHDACinhibitionreducesbreasttumoursandmetastasesthroughanti-tumourmacrophages[J].Nature,2017,543(7645):428-432)。因此通过调控TAM极化，可能会为分子靶向治疗耐药提供一个新策略。由于肿瘤细胞的过度增殖需要大量的能量，因此肿瘤组织相比于正常组织血管丰富，血管内皮排列疏松，结构完整性差，淋巴回流缺失，利于更多的物质交换。而这一特点也造成了大分子物质和脂质颗粒具有选择地高通透性和滞留性，这一现象被称为是实体瘤组织的高通透性和滞留效应(EPR)，根据报道(HeC,HuY,YinL,etal.Effectsofparticlesizeandsurfacechargeoncellularuptakeandbiodistributionofpolymericnanoparticles[J].Biomaterials,2010,31(13):3657-3666)，粒径在150nm左右的纳米颗粒由于EPR效应具有较好的被动靶向性。此外，为了提高纳米颗粒在肿瘤细胞内的蓄积，提高纳米粒穿过细胞膜的效率，穿膜肽和特异性的靶向修饰介导作用也得到广泛的研究。并且，如果将两种药物以精准的配伍比例装载到同一个纳米粒中，则可实现两种药物同步递送到靶部位，以配伍剂量进入肿瘤细胞，将协同作用最大化，达到体外实验相似的效果(GoldmanA,KulkarniA,KohandelM,etal.Rationallydesigned2-in-1nanoparticlescanovercomeadaptiveresistanceincancer[J].ACSnano,2016,10(6):5823-5834)。但是对于分子靶向药物的联合使用，药剂学上剂型改造的研究较少，而且以HER2为靶点将其单抗赫赛汀作为靶向配基修饰于给药体系表面在非小细胞肺癌上的研究还未见报道。
技术实现思路
技术目的本专利技术的技术目的是提供一种能够克服由EGFRT790M突变导致的非小细胞肺癌分子靶向治疗耐药的药物制剂及其制备方法。技术方案一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含吉非替尼及组蛋白去乙酰酶抑制剂。在一个实施方式中，所述组蛋白去乙酰酶抑制剂可选自伏立诺他、TMP195，优选地，所述组蛋白去乙酰酶抑制剂为伏立诺他。在一个实施方式中，在所述药物组合物中，吉非替尼与组蛋白去乙酰酶抑制剂(优选为伏立诺他)的质量比为1:0.12–1。一方面，本专利技术提供一种包含上述药物组合物的脂质体。一方面，本专利技术提供一种表面经修饰的脂质体，其为表面被选自聚乙二醇、甘露糖、多肽、蛋白中的一种或多种修饰并且包含上述药物组合物的脂质体。一方面，本专利技术提供一种双靶向共载药脂质体，其为表面被赫赛汀和甘露糖修饰并且包含上述药物组合物的脂质体。在一个实施方式中，所述双靶向共载药脂质体的粒径为186.9nm，多分散指数0.11nm，其对吉非替尼的包封率大于80％，对组蛋白去乙酰酶抑制剂(优选为伏立诺他)的包封率大于80％。例如，在本申请，对吉非替尼的包封率可达88.6％，对伏立诺他的包封率可达83.8％。另一方面，本专利技术提供一种上述双靶向共载药脂质体的制备方法，其包括以下步骤：(a)使甘露糖异硫氰酸酯与带有氨基的PEG反应以制备经甘露糖修饰的PEG；(b)将包含吉非替尼和组蛋白去乙酰酶抑制剂(优选为伏立诺他)的药物组合物添加到卵磷脂、胆固醇、步骤(a)制备的经甘露糖修饰的PEG以及PEG-NHS酯中以制备包裹所述药物组合物的脂质体；(c)向步骤(b)所制备的包裹所述药物组合物的脂质体中加入赫赛汀进行避光反应；(d)离心得到所述双靶向共载药脂质体。在一个实施方式中，步骤(a)中所述带有氨基的PEG和步骤(b)中PEG本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含吉非替尼和组蛋白去乙酰酶抑制剂。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含吉非替尼和组蛋白去乙酰酶抑制剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组蛋白去乙酰酶抑制剂选自伏立诺他、TMP195，优选地，所述组蛋白去乙酰酶抑制剂为伏立诺他。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，在所述药物组合物中，吉非替尼与组蛋白去乙酰酶抑制剂的质量比为1:0.12–1。4.一种包含如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物的脂质体。5.一种双靶向共载药脂质体，其为表面被赫赛汀和甘露糖修饰并且包含权利要求1-3中任一项所述的药物组合物的脂质体。6.根据权利要求5所述的双靶向共载药脂质体，其中，所述双靶向共载药脂质体的粒径为186.9nm，多分散指数0.11nm，对吉非替尼的包封率大于80％，对组蛋白去乙酰酶抑制剂的包封率大于80％。7.一种制备权利要求5所述的双靶向共载药脂质体的方法，其包括以下步骤：(a)使甘露糖异硫氰酸酯与带有氨基的PEG反应以制备经甘露糖修饰的PEG；(b)将包含吉非替尼和组蛋白去乙酰酶抑制剂的药物组合物添加到卵磷脂、胆固醇、步骤(a)制备的经甘露糖修饰的PEG以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄永焯，彭会歌，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31