一种特力利汀相关杂质的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种特力利汀相关杂质的合成方法，本发明专利技术通过大量实验筛选出最佳的反应步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。本发明专利技术以Boc‑L‑羟脯氨酸、1‑(3‑甲基‑1‑苯基‑5‑吡唑基)哌嗪原料，通过七步反应，合成得特力利汀相关杂质，本发明专利技术制备得到的特力利汀相关杂质纯度高，能够对特力利汀进行质量控制、安全性和效能评价提供依据，具有重要的应用价值。

A Method for the Synthesis of Teritine-related Impurities

【技术实现步骤摘要】
一种特力利汀相关杂质的合成方法
本专利技术属于药物合成领域，尤其涉及一种特力利汀相关杂质的合成方法。
技术介绍
糖尿病是一种由于胰岛素分泌的相对匾乏和胰岛素抵抗体β细胞功能障碍所导致的代谢性疾病，其主要特征是高血糖。临床上主要分为两种：胰岛素依赖型糖尿病(Ⅰ型)和非胰岛素依赖型(Ⅱ型)。在我国患病人群中，以Ⅱ型糖尿病为主。Ⅰ型糖尿病是由于胰腺β细胞受损致使胰岛素分泌匾乏引起的，主要是胰岛β细胞被攻击破坏，引发炎症，导致胰岛素分泌绝对不足而发病，是一种自身免疫性疾病，多见于儿童和少年。Ⅰ型糖尿病患者三多一少症状比较明显。对于Ⅰ型糖尿病患者主要依赖胰岛素治疗或对外源性胰岛素绝对依赖。中国糖尿病患者中，Ⅰ型糖尿病约占5％。Ⅱ型糖尿病的主要特征是胰岛素抵抗和胰岛素分泌的相对匮乏，患者的β细胞在一段时间内产生进行性退化，因此患者在早期血糖水平正常且无任何糖尿病症状，但随着胰岛素抵抗加剧和β细胞功能逐渐退化，患者就会出现高血糖症状。Ⅱ型糖尿病患者起病较为缓慢，体型较肥胖，病情较轻，有口干、口渴等症状。对Ⅱ型糖尿病，主要可通过口服药物达到治疗目的，这些药物是作用于和胰岛素分泌体(或)胰岛素受体敏感性相关的生化途径的，也可通过饮食和体育锻炼来缓解。中国糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病占90％以上。特力利汀，又名替格列汀，商品名为Tenelia，化学名为3-[[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡吡烷基]甲三基]噻唑烷，白色结晶粉末，CAS登记号：760937-92-6，相对分子量：426.58，分子式C22H30N6OS，结构式如下特力利汀是由日本田边三菱制药公司研究开发的一种二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂类口服降血糖药物，临床上主要用于治疗Ⅱ型糖尿病。特力利汀通过合合性抑制DPP-Ⅳ的活性而减少胰高血糖素样肽在体内的失活，促进胰岛细胞产生胰岛素的同时，可以降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。该药具有良好的耐受性，不良反应发生率低，没有低血糖和体重增加等不良反应，同时联合用药也有明显的降糖作用。随着体力活动的减少和不健康的饮食，糖尿病己成为一种严重危害人类健康的疾病。防治糖尿病已成为重要的、紧迫的医疗保健问题之一，因此糖尿病药物的研发也成为时下医药行业的焦点。治疗糖尿病药物主要分为五种：胰岛素和胰岛素类似物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、α葡萄糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂(DPP-Ⅳ抑制剂)。DPP-Ⅳ抑制剂作为一种新型降糖药，比当前其他降糖药具有一定优势，特力利汀则属于DPP-Ⅳ抑制剂。特力利汀相关杂质是特力利汀合成过程中产生的一种杂质，对特力利汀相关杂质进行相关的药理学、药动学等研究，可以为原料特力利汀的质量控制提供对照样品，从而推进特力利汀的研究。但是关于特力利汀相关杂质的研究尚未见报道。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术提供了一种特力利汀相关杂质的合成方法，该方法工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控，制备得到的特力利汀相关杂质产率高，成本低。技术方案：本专利技术所述的一种特力利汀相关杂质的合成方法，包括以下步骤：(1)取Boc-L-羟脯氨酸溶于有机溶剂中，加入O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲，搅拌反应得到化合物Ⅱ，结构式如下：(2)取步骤(1)得到的化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，再加入氧化剂，搅拌反应得到化合物Ⅲ，结构式如下：(3)取步骤(2)得到的化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，加入化合物Ⅳ1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪、酸和还原胺化试剂，搅拌反应得到化合物Ⅴ，结构式如下：(4)取步骤(3)得到的化合物Ⅴ溶于酸性溶液中，搅拌反应得到化合物Ⅵ，结构式如下：(5)取步骤(4)得到的化合物Ⅵ溶于有机溶剂和水中，加入碱和二碳酸二叔丁酯，搅拌反应得到化合物Ⅶ，结构式如下：(6)取步骤(5)得到的化合物Ⅶ溶于有机溶剂中，加入缩合试剂、有机碱和胱胺二盐酸盐，搅拌反应得到化合物Ⅷ，结构如下：(7)取步骤(6)得到的化合物Ⅷ溶于有机溶剂中，加入酸搅拌反应得到化合物Ⅸ，即特力利汀相关杂质，结构式如下：步骤(1)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙醚等。步骤(1)在0℃-100℃下反应6-20h，优选为60℃反应12h，反应完全得到白色浑浊液，将反应液过滤除去固体不溶物，滤液蒸干后经柱色谱纯化，其中，柱色谱纯化体系为石油醚/乙酸乙酯体系、正己烷/乙酸乙酯，或者石油醚/乙醚体系。步骤(1)中，所述Boc-L-羟脯氨酸和O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲的物质的量之比为1:1～5，优选1:2。步骤(2)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃。步骤(2)中，所述氧化剂选自有机或者无机氧化剂，可以是二氧化锰、戴斯马丁氧化剂、琼斯试剂、高锰酸钾、四丙基高钌酸铵、N-甲基-N-氧化吗啉等中的一种或多种。步骤(2)的反应温度为室温25℃左右，所述反应时间为1-5小时，反应完全后得到黑色浑浊液，将反应液抽滤出来除去不溶物，滤液蒸干后经柱色谱纯化，柱色谱纯化体系为二氯甲烷/甲醇体、石油醚/乙醚或石油醚乙酸乙酯。步骤(2)中，化合物Ⅱ和氧化剂的物质的量之比为1:0.9～3，优选1：1.5。步骤(3)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚。步骤(3)中，所述化合物Ⅲ与化合物Ⅳ1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的物质的量之比为1:0.9～2.5，优选1.1。步骤(3)所述的酸为醋酸或盐酸。步骤(3)中，所述还原胺化试剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，优选的，所述还原胺化试剂在冰浴下加入。步骤(3)中，室温搅拌24小时反应完全，得到棕黄色溶液，将反应液缓慢倒入碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取，经水洗、干燥、柱色谱纯化，体系可以为二氯甲烷/乙酸乙酯体系或者二氯甲烷/甲醇体系，优选二氯甲烷/甲醇体系。步骤(4)中，所述酸性溶液为乙醚盐酸溶液、甲醇盐酸溶液、乙酸乙酯盐酸溶液等有机溶剂的盐酸溶液或者三氟乙酸(TFA)，优选乙醚氯化氢。步骤(4)在室温下搅拌反应20-30小时，反应完全得到一个白色浑浊液。步骤(5)中，所述有机溶剂为二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。步骤(5)中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、DMAP等。步骤(5)中，室温搅拌12小时反应完全得到棕黄色溶液，用稀盐酸调节反应液pH值为6～7，然后将反应液蒸干，经柱色谱纯化，体系可以为二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇、二氯甲烷/甲醇等，优选二氯甲烷/甲醇体系。步骤(6)中，所述的有机溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。步骤(6)中，所述缩合试剂为HATU或HBTU。步骤(6)中，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、DMAP等。步骤(6)中，所述化合物Ⅶ和胱胺二盐酸盐的物质的量之比为1:0.2～0.6，优选1：0.4。步骤(6)中，室温搅拌12h反应完全得到黄色溶液，加水，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，经干燥后，经柱色谱纯化，体系可以为二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇、二氯甲烷/甲醇等，优选二氯甲烷/甲醇体系。步骤(7)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜等。步骤(7)中，所述酸为有机酸或者无机酸，可以是三氟乙酸、盐酸、硫酸等。步骤(7)反应温度25℃，反应时间18小时。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种特力利汀相关杂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取Boc‑L‑羟脯氨酸溶于有机溶剂中，加入O‑叔丁基‑N,N'‑二异丙基异脲，搅拌反应得到化合物Ⅱ，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种特力利汀相关杂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取Boc-L-羟脯氨酸溶于有机溶剂中，加入O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲，搅拌反应得到化合物Ⅱ，结构式如下：(2)取步骤(1)得到的化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，再加入氧化剂，搅拌反应得到化合物Ⅲ，结构式如下：(3)取步骤(2)得到的化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，加入化合物Ⅳ1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪、酸和还原胺化试剂，搅拌反应得到化合物Ⅴ，结构式如下：(4)取步骤(3)得到的化合物Ⅴ溶于酸性溶液中，搅拌反应得到化合物Ⅵ，结构式如下：(5)取步骤(4)得到的化合物Ⅵ溶于有机溶剂和水中，加入碱和二碳酸二叔丁酯，搅拌反应得到化合物Ⅶ，结构式如下：(6)取步骤(5)得到的化合物Ⅶ溶于有机溶剂中，加入缩合试剂、有机碱和胱胺二盐酸盐，搅拌反应得到化合物Ⅷ，结构如下：(7)取步骤(6)得到的化合物Ⅷ溶于有机溶剂中，加入酸搅拌反应得到化合物Ⅸ，即特力利汀相关杂质，结构式如下：2.根据权利要求所述的特力利汀相关杂质的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙醚等，所述Boc-L-羟脯氨酸和O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲的物质的量之比为1:1～5。3.根据权利要求所述的特力利汀相关杂质的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃，所述氧化剂选自二氧化锰、戴斯马丁氧化剂、琼斯试剂、高锰酸钾、四丙基高钌酸铵、N-甲基-N-氧化吗啉...

【专利技术属性】
技术研发人员：何旭，王加燕，张池，刘春，崔希林，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32