一种Aurora A蛋白抑制剂及其制备方法和药物用途技术

本发明专利技术涉及一种Aurora A蛋白抑制剂及其制备方法和药物用途，具体公开了一种式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，

An Aurora A Protein Inhibitor and Its Preparation Method and Drug Use

【技术实现步骤摘要】
一种AuroraA蛋白抑制剂及其制备方法和药物用途
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种AuroraA蛋白抑制剂及其制备方法和药物用途。
技术介绍
AuroraA是Aurora蛋白激酶家族成员，是一类在细胞增殖起重要作用的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞有丝分裂的很多过程，包括细胞G2/M转换、有丝分裂纺锤体的装配、染色单体分离和胞质分裂等过程，对细胞有丝分裂过程起重要的调控作用。研究发现，人的AuroraA基因坐落于20号染色体q13区域，这个区域在乳腺癌扩增很频繁，在许多类型肿瘤中也是高表达。AuroraA从中性体复制开始到有丝分裂结束一直都在中心体上。AuroraA的异常表达会导致细胞中心体扩增、基因组的非整倍性和染色体不稳定性。由于AuroraA在很多类型肿瘤中异常表达，所以AuroraA是治疗有关肿瘤的潜在靶点。Aurora蛋白激酶家族在很多类型的肿瘤发生发展过程起到重要作用，因而Aurora蛋白激酶抑制剂能起到杀伤癌细胞的作用。其中，抑制AuroraA激酶活性会导致细胞周期停滞在G2/M期，并导致不正常的有丝分裂纺锤体，并最终引起细胞凋亡。AuroraA和相关肿瘤发生发展的机制仍然不明确，只有很少抑制剂在研究中。如ZM447439、VX-680/MK-0457、PHA-680632、Compound677、AT9283、MLN8054、MLN8237、JNJ-7706621等，以上这些AuroraA蛋白激酶抑制剂有些已经进入了临床试验阶段，有些还有待进一步改进。相信在AuroraA蛋白激酶在正常细胞和肿瘤细胞中的有关机制被研究得更加明确后，新的抑制剂会陆续开发出来，并能应用于肿瘤的临床治疗。AuroraA蛋白激酶抑制剂最初设想是用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌等实体瘤，而且有许多不同化学结构的AuroraA蛋白激酶抑制剂被用于临床试验阶段，但对于这些实体瘤只有有限的治疗效果，这很大可能和实体瘤增殖相对缓慢有关，所以对于相对增殖快且同质性的实体瘤才有显著疗效。AuroraA蛋白激酶抑制剂发挥疗效需要几个细胞周期和有丝分裂的时间，在快速增殖的骨髓细胞抑制效果明显，但是在患者停止药物治疗后，肿瘤可能会重新增殖。几乎所有AuroraA蛋白激酶抑制剂都能对其他类型的激酶产生抑制作用，如上述的MK-0457还对FLT3和ABL激酶有抑制作用。特异性问题是制约AuroraA蛋白激酶抑制剂应用的一大因素，而恶性肿瘤对小分子药物的耐药性也是一大问题。因此，开发新型的AuroraA蛋白激酶抑制剂是本领域亟需解决的技术问题之一。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，提供一种能靶向AuroraA基因启动子区域从而抑制AuroraA蛋白表达及功能的抑制剂及其制备方法并将其用于治疗细胞过度增殖性疾病。本专利技术一个方面提供了一种式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，本专利技术的再一方面提供含有所述式I化合物的组合物，其包含作为活性成分的式I化合物。本专利技术的再一方面提供式I化合物或含有所述式I化合物的组合物作为AuroraA蛋白激酶抑制剂的用途。本专利技术的再一方面提供式I化合物或含有所述式I化合物的组合物在制备AuroraA蛋白激酶抑制剂中的用途。本专利技术的再一方面提供式I化合物或含有所述式I化合物的组合物在制备治疗或预防细胞过度增殖性疾病的药物中的用途。在本专利技术的技术方案中，所述的细胞过度增殖性疾病包括结肠癌、直肠癌、脑瘤、肺癌、表皮鳞癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肾细胞癌、胃癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、皮肤癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、神经胶质瘤及鼻咽癌中的一种或多种；优选地，所述的细胞过度增殖性疾病包括乳腺癌、肺癌或宫颈癌。本专利技术的再一方面提供式I化合物或含有所述式I化合物的组合物作为制备诱导肿瘤细胞凋亡的药物中的用途。本专利技术再一方面提供所述AuroraA蛋白激酶抑制剂及其制备方法与应用，旨在提供一种制备工艺简单、作用方式独特、抗肿瘤效果明显的AuroraA蛋白激酶抑制剂。本专利技术所公开的AuroraA抑制剂Py-Im-Ht为带有Hoechst33258基团的吡咯-咪唑类聚酰胺化合物，能特异结合AuroraA基因转录启动子区域中的DNA序列，抑制AuroraA的基因转录和蛋白表达，造成肿瘤细胞生长抑制或凋亡。其制备方法是以Boc保护的氨基酸为原料，通过固相多肽合成方法，经多步反应得到Py-Im-Ht。其可作为预防或治疗细胞过度增殖性疾病的候选药物。本专利技术再一方面提供所述式I化合物的制备方法，其包含如下步骤：1)脱除肼树脂上的Fmoc保护基，并与Boc-Py-OH通过酰胺键偶联；2)依次偶联主链基团，偶联主链基团通过脱Boc保护、偶联循环进行获得式1化合物；3)脱除Fmoc保护基，并偶联Hoechst33258；4)以3-二甲氨基丙胺裂解肼树脂获得聚酰胺，同时3-二甲氨基丙胺与聚酰胺偶联，得到终产物。在本专利技术的技术方案中，脱除Fmoc保护基时所用的试剂为20％哌啶/DMF溶液、……。在本专利技术的技术方案中，脱除Boc保护基时所用的试剂为TFA/TIS/H2O溶液、……。在本专利技术的技术方案中，其中步骤1)为通过20％哌啶/DMF溶液脱除肼树脂上的Fmoc保护基；将Boc-Py-OH在缩合剂和碱剂的作用下与脱除Fmoc保护基的肼树脂通过酰胺键偶联。在本专利技术的技术方案中，其中步骤2)为通过脱Boc保护、偶联循环进行，直至得到前体1化合物；在本专利技术的技术方案中，其中步骤2)中偶联的顺序依次为Boc-Py-OH、Boc-Py-OH、Boc-Im-OH、Fmoc-D-Dab(Boc)-OH、Boc-Py-OH、Boc-Py-OH、Boc-Py-OH、Im-OH。在本专利技术的技术技术方案中，脱Boc保护的方法为通过TFA/TIS/H2O溶液处理进行脱除。在本专利技术的技术技术方案中，偶联Boc-Py-OH的方法为Boc-Py-OH在缩合剂和碱剂的作用下与待偶联的肼树脂-肽链进行偶联反应。在本专利技术的技术技术方案中，偶联Boc-Im-OH的方法为将Boc-Im-OH在缩合剂和碱剂的作用下与待偶联的肼树脂-肽链进行偶联反应。在本专利技术的技术技术方案中，偶联Fmoc-D-Dab(Boc)-OH的方法为将Fmoc-D-Dab(Boc)-OH在缩合剂和碱剂的作用下与待偶联的肼树脂-肽链进行偶联反应。在本专利技术的技术技术方案中，偶联Im-OH的方法为将Im-OH缩合剂和碱剂的作用下与待偶联的肼树脂-肽链进行偶联反应。在本专利技术的技术方案中，每一步的偶联反应后进行茚三酮检测，确定是否反应完全。偶联反应时，取出少量树脂，DMF洗两遍，加入两滴茚三酮检测液(茚三酮15g,乙酸3ml,正丁醇100ml),90℃加热3min，树脂不发生颜色变化表明反应完全。树脂由红变蓝表明存在初级氨。在本专利技术的技术方案中，其中步骤3)为脱除Fmoc-D-Dab-上的Fmoc保护基，并在缩合剂以及碱剂的作用下与Hoechst33258进行偶联反应。在本专利技术的技术技术方案中，所述的缩合剂为三光气、DC·HCl、EDIC、DCC、DIC、DMTMM+BF4-、DMTMM+Cl-、HATU、HBTU、HCTU、HOAt、HOBt、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，2.含有所述式I化合物或其可药用的盐的组合物，其包含作为活性成分的式I化合物或其可药用的盐。3.式I化合物或其可药用的盐，或者含有所述式I化合物或其可药用的盐的组合物作为AuroraA蛋白激酶抑制剂的用途。4.式I化合物或其可药用盐，或者含有所述式I化合物或其可要用盐的组合物在制备AuroraA蛋白激酶抑制剂中的用途。5.式I化合物或其可药用盐，或者含有所述式I化合物或其可要用盐的组合物在制备治疗或预防细胞过度增殖性疾病的药物中的用途。6.根据权利要求5所述的应用，所述的细胞过度增殖性疾病包括结肠癌、直肠癌、脑瘤、肺癌、表皮鳞癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肾细胞癌、胃癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、皮肤癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、神经胶质瘤及鼻咽癌中的一种或多种；优选地，所述的细胞过度增殖性疾病包括乳腺癌、肺癌或宫颈癌。7.式I化合物或其可药用盐，或者含有所述式I化合物或其可要用盐的组合物作为制备诱导肿瘤细胞凋亡的药物中的用途。8.所述式I化合物的制备方法，其包含如下步骤：1)脱除肼树脂上的Fmoc保护基，并与Boc-Py-OH通过酰胺键偶联；2)依次偶联主链基团，偶联主链基团通过脱Boc保护、偶联循环进行获得式1化合物；3)脱除Fmoc保护基，并偶联Hoechst33258；4)以3-二甲氨基丙胺裂解肼树脂获得聚酰胺，同时3-二甲氨基丙胺与聚酰胺偶联，得到终产物；优选地，步骤2)为通过脱Boc保护、偶联循环进行，直至得到前体1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李红昌，粟武，房丽晶，卢丹逸，张建超，刘科，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44