【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】钙蛋白酶调节剂及其治疗用途
本专利技术涉及化学和医学领域。更具体地，本专利技术涉及作为小分子钙蛋白酶调节剂的非大环α-酮酰胺化合物、组合物、其制备方法及其作为治疗剂的用途。
技术介绍
在发达国家，纤维化疾病估计占死亡人数的45％，但这些疾病的治疗方法的开发仍处于初期阶段。目前针对纤维化疾病，例如特发性肺纤维化、肾纤维化、系统性硬化和肝硬化的治疗物数量很少，并且仅缓解纤维化的一些症状，但却不能治疗根本原因。尽管目前对引起这些病况的不同病因学理解有限，但在纤维化疾病中受影响的器官的表型具有相似性，这强烈支持存在共同的致病途径。目前，人们认识到纤维化疾病的主要驱动因素是高转化生长因子-β(TGFβ)信号传导途径，其可以促进正常功能细胞向纤维化促进细胞的转化。这些转化后的细胞被称为“肌成纤维细胞”，它们可以分泌大量的细胞外基质蛋白和基质降解酶，导致瘢痕组织的形成和最终的器官衰竭。该细胞过程是转化性的并且被称为“肌成纤维细胞分化”(其包括上皮-间质转化(EpMT)及其变形，如内皮-间质转化(EnMT)和成纤维细胞-肌成纤维细胞转化(FMT))。该过程是治疗纤维化疾病的主要靶...
【技术保护点】
1.一种化合物，其具有式I的结构：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.28 US 62/401,093;2017.02.15 US 62/459,461;1.一种化合物，其具有式I的结构：或其药学上可接受的盐，其中：A1选自由以下组成的组：任选取代的5-10元杂环基，条件是6-10元杂环基不被氧代取代；任选取代的5元、8元或9元杂芳基；和任选取代的C3-10碳环基；A2选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-10碳环基、-CR2-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；A4选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-4烷基、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(＝O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(＝S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(＝O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH＝CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-和单键；当A2和A4为单键时，A3直接与A8连接；A3选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基和任选取代的C3-10碳环基，或者如果A2选自任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的C3-10碳环基，那么A3选自由以下组成的组：氢、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、-C≡CH和任选取代的2元至5元聚乙二醇；A5选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；A6选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选取代的-OC2-6烯基、-OSO2CF3和任意天然或非天然氨基酸侧链；A7选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、-S-、S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；当A5和A7为单键时，A6直接与R8所连接的碳连接；A8是A1的环成员，并且选自由C和N组成的组；R8选自由以下组成的组：-COR1、-CN、-CH＝CHSO2R和-CH2NO2；R1选自由以下组成的组：H、-OH、C1-4卤代烷基、-COOH、-CH2NO2、-C(＝O)NOR、-NH2、-CONR2R3、-CH(CH3)＝CH2、-CH(CF3)NR2R3、-C(F)＝CHCH2CH3、R14是卤素；每个R、R2和R3独立地选自-H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-8烷氧基烷基、任选取代的2元至5元聚乙二醇、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳基(C1-C6)烷基和任选取代的5-10元杂芳基；R6独立地选自-H和任选取代的C1-4烷基；并且每个n独立地选择为0至3的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，条件是所述化合物不选自由以下组成的组：3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：A1选自由以下组成的组：任选取代的6-10元杂环基，条件是6-10元杂环基不被氧代取代；任选取代的5元、8元或9元杂芳基；和任选取代的C3-10碳环基；A2选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-10碳环基、-CR2-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；A4选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-4烷基、-S-、S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；A3选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基和任选取代的C3-10碳环基；A6选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选取代的-OC2-6烯基和任意天然或非天然氨基酸侧链；并且每个R、R2和R3独立地选自-H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式I-a的结构：或其药学上可接受的盐，其中：A、B和D各自独立地选自由C(R4)和N组成的组；并且每个R4独立地选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组。5.根据权利要求4所述的化合物，其中A、B和D独立地选自由CH和N组成的组。6.根据权利要求5所述的化合物，其中A是N，B是CH，并且D是CH。7.根据权利要求5所述的化合物，其中A是CH，B是N，并且D是CH。8.根据权利要求5所述的化合物，其中A是N，B是N，并且D是N。9.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式I-b的结构：或其药学上可接受的盐，其中：A、B和D各自独立地选自由C(R4)和N组成的组；并且每个R4独立地选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组。10.根据权利要求9所述的化合物，其中A、B和D独立地选自由CH和N组成的组。11.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式I-c的结构：或其药学上可接受的盐，其中：Y选自由NR5、O、S和SO2组成的组；X和Z各自独立地选自由C(R4)和N组成的组；每个R4独立地选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组；并且R5选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)组成的组。12.根据权利要求11所述的化合物，其中X和Z独立地选自由CH和N组成的组。13.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式I-d的结构：或其药学上可接受的盐，其中：Y选自由NR5、O、S和SO2组成的组；X和Z各自独立地选自由C(R4)和N组成的组；每个R4独立地选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组；并且R5选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)组成的组。14.根据权利要求13所述的化合物，其中X和Z独立地选自由CH和N组成的组。15.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式I-e的结构：或其药学上可接受的盐，其中：Y选自由NR5、O、S和SO2组成的组；X和Z各自独立地选自由C(R4)和N组成的组；每个R4独立地选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组；并且R5选自由以下组成的组：-H、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-7碳环基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)。16.根据权利要求15所述的化合物，其中X和Z独立地选自由CH和N组成的组。17.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式I-f的结构：或其药学上可接受的盐，其中：Y选自由NR5、O、S和SO2组成的组；X和Z各自独立地选自由C(R4)和N组成的组；每个R4独立地选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组；并且R5选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)组成的组。18.根据权利要求17所述的化合物，其中Z是N，Y是NR5，并且X是CH。19.根据权利要求18所述的化合物，其中R5选自由-H、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基和环丙基组成的组。20.根据权利要求17所述的化合物，其中Z是N，Y是O，并且X是C(R4)。21.根据权利要求17所述的化合物，其中Z是N，Y是S，并且X是C(R4)。22.根据权利要求17所述的化合物，其中Z是C(R4)，Y是S，并且X是C(R4)。23.根据权利要求17所述的化合物，其中Z是C(R4)，Y是O，并且X是C(R4)。24.根据权利要求17所述的化合物，其中Z是N，Y是S，并且X是N。25.根据权利要求17所述的化合物，其中Z是N，Y是O，并且X是N。26.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式I-g的结构：或其药学上可接受的盐，其中：Y选自由NR5、O、S和SO2组成的组；X和Z各自独立地选自由C(R4)和N组成的组；每个R4独立地选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组；并且R5选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)组成的组。27.根据权利要求26所述的化合物，其中X和Z独立地选自由CH和N组成的组。28.根据权利要求26所述的化合物，其中Y是NR5，Z是N，并且X是CH。29.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式I-h的结构：或其药学上可接受的盐，其中：Y选自由NR5、O、S和SO2组成的组；X和Z各自独立地选自由C(R4)和N组成的组；每个R4独立地选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组；并且R5选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)组成的组。30.根据权利要求29所述的化合物，其中X和Z独立地选自由CH和N组成的组。31.根据权利要求29所述的化合物，其中X是CH，Z是N，并且Y是NR5。32.根据权利要求29所述的化合物，其中X是N，Z是C(R4)，并且Y是O。33.根据权利要求32所述的化合物，其中R4选自–H和C1-4烷基。34.根据权利要求29所述的化合物，其中X是N，Z是C(R4)，并且Y是S。35.根据权利要求29所述的化合物，其中X是N，Z是N，并且Y是S。36.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式I-j的结构：或其药学上可接受的盐。37.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式I-k的结构：或其药学上可接受的盐，其中：X选自由C(OR5)、C(R4)和N组成的组；R4选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组；并且R5选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)组成的组。38.根据权利要求37所述的化合物，其中X独立地选自由CH和N组成的组。39.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式I-m的结构：或其药学上可接受的盐，其中X和Z独立地选自由C(R4)和N组成的组；E选自由任选取代的C5-6碳环基和任选取代的5元至6元杂环基组成的组；并且每个R4独立地选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组。40.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式I-n的结构：或其药学上可接受的盐，其中A选自由C(R4)和N组成的组；E选自由以下组成的组：任选取代的C5-6碳环基、任选取代的5元至6元杂环基、任选取代的5元至6元杂芳基和任选取代的苯基；并且每个R4独立地选自由以下组成的组：-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基、卤素、羟基和C1-C6烷氧基。41.一种化合物，其具有式III的结构：或其药学上可接受的盐，其中：A1选自由以下组成的组：任选取代的5-10元杂环基，条件是6-10元杂环基不被氧代取代；任选取代的5元、8元或9元杂芳基；和任选取代的C3-10碳环基；A2选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-10碳环基、-CR2-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；A4选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-4烷基、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(＝O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(＝S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(＝O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH＝CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-和单键；当A2和A4为单键时，A3直接与A8连接；A3选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基和任选取代的C3-10碳环基，或者如果A2选自任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的C3-10碳环基，那么A3选自由以下组成的组：氢、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、-C≡CH和任选取代的2元至5元聚乙二醇；G是任选取代的C3至C7碳环基或任选取代的4元至7元杂环基；A8是A1的环成员，并且选自由C和N组成的组；R8选自由以下组成的组：-COR1、-CN、-CH＝CHSO2R、-CH2NO2；R1选自由以下组成的组：H、-OH、C1-4卤代烷基、-COOH、-CH2NO2、-C(＝O)NOR、-NH2、-CONR2R3、-CH(CH3)＝CH2、-CH(CF3)NR2R3、-C(F)＝CHCH2CH3、R14是卤素；并且每个R、R2和R3独立地选自-H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-8烷氧基烷基、任选取代的2元至5元聚乙二醇、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳基(C1-C6)烷基和任选取代的5-10元杂芳基；R6独立地选自-H和任选取代的C1-4烷基；并且每个n独立地选择为0至3的整数。42.根据权利要求41所述的化合物，其具有式(III-a)的结构：或其药学上可接受的盐。43.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中A2、A4和A3的任选取代的部分中的至少一个被18F取代。44.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中A2、A4和A3的任选取代的部分中的至少一个被含有一个或多个11C的C1-C6烷基取代。45.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中A3选自由以下组成的组：并且A9选自由以下组成的组：H、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基和C3-10碳环基、C1-4烷基；X2、X1和Z各自独立地选自由C(R4)和N组成的组；Y1选自由NR5、O和S组成的组；J、L、M1和M2各自独立地选自由C(R4)和N组成的组；R4选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组；R5选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)组成的组。46.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中A3是任选取代的C6-10芳基。47.根据权利要求46所述的化合物，其中A3是苯基。48.根据权利要求46所述的化合物，其中A3选自由组成的组。49.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中A3是任选取代的5-10元杂芳基。50.根据权利要求49所述的化合物，其中A3选自由组成的组。51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中A2是单键。52.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中A2是–CH2-。53.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中A2是–CH＝CH-。54.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中A2是–O-。55.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中A2是–S-。56.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中A2是苯基。57.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中A2选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元或7-10元杂芳基、任选取代的C3-10碳环基、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-和-NHC(S)-。58.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中A2选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-10碳环基和-C≡C-。59.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中A2选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的C3-10碳环基。60.根据权利要求1-59中任一项所述的化合物，其中A4是单键。61.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中A2是单键，A4是单键，并且A3是任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基。62.根据权利要求61所述的化合物，其中A3具有以下结构：其中J、L、M1、M2、和M3各自独立地选自由C(R4)和N组成的组；并且每个R4独立地选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组。63.根据权利要求62所述的化合物，其中J、L、M1、M2、和M3中的每一个是C(R4)。64.根据权利要求63所述的化合物，其中每个R4独立地选自–H和卤素。65.根据权利要求62所述的化合物，其中M1是卤素，并且J、L、M2和M3中的每一个是CH。66.根据权利要求62所述的化合物，其中L是卤素，并且J、M1、M2和M3中的每一个是CH。67.根据权利要求61所述的化合物，其中A3具有选自由以下组成的组的结构：其中J、L、M1、M2、M3、M4和M5各自独立地选自由C(R4)和N组成的组；并且每个R4独立地选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组。68.根据权利要求61所述的化合物，其中A3具有以下结构：其中X选自由C(R4)和N组成的组；Y选自O和S；并且R4选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组。69.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式I-o的结构：或其药学上可接受的盐，其中：Y选自由NR5、O、S和SO2组成的组；X1选自由C(R4)和N组成的组；J、L、M1、M2和M3各自独立地选自由C(R4)和N组成的组；R4选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基组成的组；R5选自由-H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)组成的组。70.根据权利要求69所述的化合物，其中J、L、M1、M2和M3独立地选自由CH和N组成的组。71.根据权利要求1-40和43-70中任一项所述的化合物，其中A5、A7和A6的任选取代的部分中的至少一个被18F取代。72.根据权利要求1-40和43-70中任一项所述的化合物，其中A5、A7和A6的任选取代的部分中的至少一个被含有一个或多个11C的C1-C6烷基取代。73.根据权利要求1-40和43-70中任一项所述的化合物，其中A6是苯基。74.根据权利要求1-40和43-70中任一项所述的化合物，其中A6选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的-O-C1-6烷基和任选取代的-OC2-6烯基。75.根据权利要求1-40和43-70中任一项所述的化合物，其中A7是-CH2-。76.根据权利要求1-40和43-70中任一项所述的化合物，其中A7是O。77.根据权利要求1-40和43-70中任一项所述的化合物，其中A7是-CH＝CH-。78.根据权利要求1-40和43-70中任一项所述的化合物，其中A7是S。79.根据权利要求1-40和43-70中任一项所述的化合物，其中A7是单键。80.根据权利要求1-40和43-70中任一项所述的化合物，其中A7是任选取代的C6-10芳基。81.根据权利要求80所述的化合物，其中A7是苯基。82.根据权利要求1-81中任一项所述的化合物，其中A5是-CH2-。83.根据权利要求1-40和43-70中任一项所述的化合物，其中A5是-CH2-或-CH2CH2-；A7是单键；并且A6选自由以下组成的组：C1-C4烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-10元杂芳基。84.根据权利要求83所述的化合物，其中A6是任选取代的苯基。85.根据权利要求83所述的化合物，其中A6是未取代的苯基。86.根据权利要求83所述的化合物，其中A6是任选被一个或多个C1-4烷基、C3-7碳环基、卤素、羟基和C1-C6烷氧基取代的苯基。87.根据权利要求83所述的化合物，其中A6具有以下结构：88.根据权利要求1-40和43-70中任一项所述的化合物，其中A5是单键，A7是单键；并且A6是C1-C5烷基。89.根据权利要求88所述的化合物，其中A6选自由以下组成的组：乙基、正丙基、异丙基、异丁基、2,2-二甲基丙基和1,2-二甲基丙基。90.根据权利要求1-89中任一项所述的化合物，其中R1是CONR2R3。91.根据权利要求90所述的化合物，其中R2是-H并且R3是任选取代的C1-4烷基。92.根据权利要求90所述的化合物，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：布拉德·欧文·巴克曼，约翰·比蒙德·尼古拉斯，袁沈东，马克·阿德勒，库马拉斯瓦米·艾玛研，马靖原，
申请(专利权)人：布莱德治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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