钙蛋白酶抑制剂及其用于治疗神经病症的用途制造技术

提供了使用钙蛋白酶抑制剂治疗与蛋白质聚集相关的神经疾病和病症的方法。所述与蛋白质聚集相关的神经系统疾病包括多聚谷氨酰胺扩大性疾病，如亨廷顿氏病、马查多

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】钙蛋白酶抑制剂及其用于治疗神经病症的用途

技术介绍


[0001]本申请涉及药物化学、生物化学和医学领域。更具体地，本申请涉及钙蛋白酶抑制剂及其作为治疗剂的用途。
[0002]相关技术的描述
[0003]多聚谷氨酰胺(PolyQ)相关病症是遗传性病症，表现为进行性神经变性，导致行为和身体障碍。含PolyQ的蛋白质在身体各处普遍表达；然而，病理主要局限于神经元组织。抑制钙蛋白酶可能对PolyQ病症有益。
[0004]亨廷顿氏病是一种遗传性进行性神经退行性病症，其特征在于舞蹈病样运动、精神问题和痴呆。亨廷顿氏病是由亨廷顿(HTT)基因中胞嘧啶
‑
腺嘌呤
‑
鸟嘌呤(CAG)重复长度的扩大引起的，导致亨廷顿蛋白中多聚谷氨酰胺束的扩大，并导致大脑中突变亨廷顿蛋白的积累，导致突触后信号传导中断。CAG重复次数越多，发病年龄越早，疾病越严重。并发症通常在发病后10
‑
30年导致死亡。
[0005]脊髓小脑共济失调(SCA)是一个由扩大的CAG重复引起的遗传和临床异质性病症的大家族。马查多
‑
约瑟夫病(Machado
‑
Joseph disease,MJD)或脊髓小脑共济失调3(SCA3)是最常见的SCA，其特征是小脑的缓慢变性，这会导致共济失调和认知障碍。MJD是由编码共济失调蛋白3(ataxin 3)的MJD基因中的CAG重复长度扩大引起的。这种突变导致神经元包涵体的形成和随后的神经变性。大多数患者在发病后10
‑/>15年需要轮椅。
[0006]PolyQ相关病症的当前照护标准需要使用抗精神病药物和多巴胺耗竭剂进行对症治疗，同时提供支持性照护。不幸的是，目前没有可用于PolyQ相关病症的疾病改善疗法。

技术实现思路

[0007]在一些实施方案中，本文提供了一种治疗与蛋白质聚集相关的神经疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用式(I)的化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐或前药，其中：
[0010]R1可以是
‑
C1‑6烷基或
‑
(CH2)
n
‑
C6‑
10
芳基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
‑
卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烷氧基和
‑
C1‑6卤代烷氧基；
[0011]Z是
‑
NR2R3或
‑
OR4；
[0012]R2是
‑
氢或
‑
C1‑6烷基；
[0013]R3是
‑
氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑
10
环烷基或
‑
OR4；
[0014]R4是
‑
氢或
‑
C1‑6烷基；
[0015]Q是
‑5‑
10元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
‑
卤素；
‑
C1‑6烷基；
‑
C1‑6卤代烷基；
‑
C1‑6烷氧基；
‑
C1‑6卤代烷氧基；和
‑
C6‑
10
芳基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
‑
卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烷氧基和
‑
C1‑6卤代烷氧基；或者
[0016]Q是
‑
C6‑
10
芳基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
‑
卤素；
‑
C1‑6烷基；
‑
C1‑6卤代烷基；
‑
C1‑6烷氧基；
‑
C1‑6卤代烷氧基；和
‑5‑
10元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
‑
卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烷氧基和
‑
C1‑6卤代烷氧基；且
[0017]n是1或2。
[0018]在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括向受试者施用一种或多种第二药剂。在一些实施方案中，第二药剂可以选自丁苯那嗪(tetrabenazinem)、氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)、西酞普兰(citalopram)、依他普仑(escitalipram)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、丙戊酸盐(valproate)、卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左旋多巴(levodopa)、巴氯芬(baclofen)和肉毒杆菌毒素(botulinum toxin)。
[0019]在一些实施方案中，与蛋白质聚集相关的神经病症可以是多聚谷氨酰胺疾病或病症。在一些具体实施方案中，多聚谷氨酰胺病症可以是亨廷顿氏病、马查多
‑
约瑟夫病、齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩症、脊髓延髓性肌萎缩症、脊髓小脑共济失调1型(SCA1)、脊髓小脑共济失调2型(SCA2)、脊髓小脑共济失调6型(SCA6)、脊髓小脑共济失调7型(SCA7)或脊髓小脑共济失调17型(SCA17)。在一些实施方案中，与蛋白质聚集相关的神经病症可以是阿尔茨海默病、帕金森病或肌萎缩性侧索硬化。
[0020]优选实施方案的详细描述
[0021]定义
[0022]除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。所有专利、申请、公开申请和其他出版物均通过引用整体并入。当本文中术语存在多个定义时，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。
[0023]如本文所用，“受试者”是指人或非人哺乳动物(例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物)或鸟类(例如鸡)以及任意其他脊椎动物或无脊椎动物。
[0024]术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因此，它具体包括但不限于灵长类动物(包括猿类(黑猩猩、猿、猴)和人类)、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠和小鼠，还包括许多其他物种。
[0025]如本文所用，“有效量”或“治疗有效量”是指在一定程度上有效缓解疾病或病况的一种或多种症状本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗与蛋白质聚集相关的神经疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：R1是
‑
C1‑6烷基或
‑
(CH2)
n
‑
C6‑
10
芳基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
‑
卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烷氧基和
‑
C1‑6卤代烷氧基；Z是
‑
NR2R3或
‑
OR4；R2是
‑
氢或
‑
C1‑6烷基；R3是
‑
氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑
10
环烷基或
‑
OR4；R4是
‑
氢或
‑
C1‑6烷基；Q是
‑5‑
10元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
‑
卤素；
‑
C1‑6烷基；
‑
C1‑6卤代烷基；
‑
C1‑6烷氧基；
‑
C1‑6卤代烷氧基；和
‑
C6‑
10
芳基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
‑
卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烷氧基和
‑
C1‑6卤代烷氧基；或者Q是
‑
C6‑
10
芳基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
‑
卤素；
‑
C1‑6烷基；
‑
C1‑6卤代烷基；
‑
C1‑6烷氧基；
‑
C1‑6卤代烷氧基；和
‑5‑
10元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
‑
卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烷氧基和
‑
C1‑6卤代烷氧基；且n是1或2。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式(I
‑
a)的化合物其中：X是S或NR5；Y是CH或N；R5是
‑
氢或
‑
C1‑6烷基；每个R6独立地选自由以下组成的组：
‑
卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烷氧基和
‑
C1‑6卤代烷氧基；且m是0、1、2或3。3.根据权利要求2所述的方法，其中X是S。4.根据权利要求2所述的方法，其中X是NR5。5.根据权利要求4所述的方法，其中R5是氢或
‑
CH3。6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中Y...

【专利技术属性】
技术研发人员：普拉巴，
申请(专利权)人：布莱德治疗公司，
类型：发明
国别省市：