本发明专利技术公开了一种7‑差向‑10‑去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，该方法以7‑差向‑10‑去乙酰基紫杉醇为起始原料，在在溶剂、催化剂存在的条件下，制备10‑去乙酰基紫杉醇；然后10‑去乙酰基紫杉醇在保护剂、催化剂、水解剂存在的条件下，将10‑去乙酰基紫杉醇转化为紫杉醇粗品；粗品经过甲醇水结晶、柱层析及重结晶纯化后即得99%以上含量的紫杉醇；本发明专利技术方法合成转化过程中，反应条件温和可控，反应可一锅反应进行，成本低、收率高，制得的产品纯度高，杂质含量少，适于工业化生产和市场推广应用。
Synthesis of Paclitaxel from 7-Directional-10-Deacetylpaclitaxel
【技术实现步骤摘要】
由7差向-10-去乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的方法
本专利技术涉及一种紫杉烷类中间体7差向-10-去乙酰基紫杉醇转化为10去乙酰基紫杉醇，再由10去乙酰基紫杉醇制备紫杉醇的工业化生产方法。
技术介绍
7-差向-10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇是红豆杉中含有的两种天然紫杉烷类物质，它们是制备半合成紫杉醇的起始原料或前体，两种物质结构相似，只是7位羟基不同，它们与紫杉醇结构类似，相差只是10位羟基未酰化，两种物质存在于红豆杉中，其二者含量远高于紫杉醇，其结构如下：据统计，全世界有肿瘤患者约8000多万，且每年新增几百万，就2017年死于恶心和肿瘤的患者就有760万，占总死亡人数的12%，在发达国家，死于恶性肿瘤的人数占总死亡人数的21.6%；在中国，恶性肿瘤发病率尤其迅猛，目前我国肿瘤患者约为450万，发病率以每年2.5%递增，年新增患者180～200万，死亡人数约为140～150万，死亡率每年递增约1.3%。据相关组织统计，全球药物类市场抗肿瘤药物增长率是最高的；2007年，全球抗肿瘤药物销售额已达414亿美元，增速19.7%，份额跃居所有治疗类别第一位，预计今年全年全球市场份额约1000亿美元。自1992年，紫杉醇被美国FDA批准上市以来，已被广泛应用于各类癌症的治疗。10-去乙酰基紫杉醇和7-差向-10去乙酰基紫杉醇在红豆杉中含量通常是紫杉醇的几倍，它的提取分离容易，成本较低，用于合成多种紫杉烷类药物如多西、紫杉醇。目前，主要以10-DAB起始原料半合成紫杉醇，但是用10-DAB半合成紫杉醇，需要与手性紫杉醇侧链缩合，而10-去乙酰基紫杉醇本来具备与紫杉醇相似的结构，无需加入手性紫杉醇侧链；只需要对局部结构进行简单的修饰即得紫杉醇；从合成工艺来看，工艺简单、成本相对10-DAB半合成紫杉醇成本更低。现有技术或传统合成方法中存在如下问题：（1）目前，还没有确切的关于7-差向-10-去乙酰10-去乙酰基紫杉醇转化紫杉醇报道；（2）大多数文献报道的合成方法中，均是用10-DAB转化生产紫杉醇，10-DAB转化紫杉醇必须先对7位羟基保护，酰化10位羟基，再与手性紫杉醇侧链缩合，最后水解得到紫杉醇；用10-DAB合成紫杉醇方法较复杂，在反应过程中用到多种催化剂、缩合试剂，在合成过程中收率相对较低、杂质复杂、合成成本相对较高；（3）10-DAB合成紫杉醇由于合成步骤较多，杂质复杂，纯化过程中增加了纯化的难度及收率，影响了产品质量及纯化成本；（4）10-DAB合成紫杉醇合成过程中用到多种有机溶剂及毒性试剂，产生潜在的杂质及工艺污水，严重影响了质量风险及造成环境污染，工业化生产时在环境方面的投入也将增加企业的生产成本；（5）10-DAB合成紫杉醇的粗品提纯至成品，提纯工艺需要经过至少2次以上柱层析生产，柱层析生产期长、成本投入大。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种7-差向-10-去乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的方法，本专利技术方法简单、合成收率高、成本低、环保，适于工业化生产；本专利技术利用高效催化剂对7-羟基进行空间结构修饰，催化剂选择性高，转化收率高达95%以上；再用一锅反应得到紫杉醇粗品，合成反应快速，副产物较少、单步收率高95%以上；粗品经过甲醇水结晶处理，除去大量小极性及大极性杂质、合成过程中残留试剂。总体收率保证在85%以上经过一次柱层析及一次重结晶处理得到含量大于99%的成品；本专利技术方法从低成本、高收率、高质量和环保的角度出发，适合规模化生产利用。本专利技术7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法步骤如下：（1）以7-差向-10-去乙酰基紫杉醇为原料，在溶剂、催化剂存在的条件下，制备10-去乙酰基紫杉醇；（2）在保护剂、催化剂、水解剂存在的条件下，一锅反应制得紫杉醇粗品；；（3）紫杉醇粗品经过一次甲醇水结晶，除去大量小极性及大极性杂质、合成过程中残留试剂，得到含量大于85%的紫杉醇半成品；（4）紫杉醇半成品经过柱层析，结晶纯化后，即得含量大于99.5%成品紫杉醇，单一杂质小于0.1%。上述方法的具体操作如下：（1）将7-差向-10-去乙基紫杉醇加入到二氯甲烷-丙酮的混合液中溶解，然后加入催化剂，混匀后在20～30℃下反应2～4h，反应结束后过滤，滤液在40～50℃下减压抽干得到10-去乙酰基紫杉醇，其中二氯甲烷-丙酮的混合液中二氯甲烷与丙酮的体积比为1:1～2，7-差向-10-去乙酰基紫杉醇与催化剂的质量比为1:2～3；所述催化剂为中性氧化铝，中性氧化铝选择性高，其为中性物质，在对7-羟基做高效修饰的同时，对紫杉烷类不降解，可以防止7-差向-10-去乙基紫杉醇和反应生成的10-去乙酰基紫杉醇的降解或破坏程度，反应收率高达95%以上；（2）将步骤（1）得到的10-去乙酰基紫杉醇用乙腈溶解后，加入六甲基二硅氮烷或六乙基二硅氮烷保护7位羟基，然后再用醋酐和催化剂DMAP将10位羟基酰化，最后用酸水水解脱除保护基，得到紫杉醇；其中10去乙酰基紫杉醇与乙腈的质量体积比g:mL为1:10～15，10-去乙酰基紫杉醇与六甲基二硅氮烷或六乙基二硅氮烷的质量体积比g:mL为1:1.5～2，10-去乙酰基紫杉醇与醋酐质量体积比g:mL为1:0.6～1，催化剂DMAP添加量为10-去乙酰基紫杉醇质量的1/40～1/50；所述乙腈是工业级乙腈用5A分子筛脱水2～4小时后，再重蒸获得；所述醋酐为分析纯醋酐；所述酸水为质量浓度4～6%的稀硫酸或质量浓度8～12%的稀盐酸溶液，酸水添加量为乙腈体积的1/100；（3）紫杉醇粗品甲醇水结晶一次，即按1g紫杉醇粗品添加10～15mL甲醇的比例在紫杉醇粗品中添加甲醇，然后在40～50℃下加热，同时加入甲醇体积15～25%的40～50℃水，溶解后置于-5～5℃下结晶24～36h，过滤，得紫杉醇半成品，含量大于85%，收率大于95%；（4）紫杉醇半成品经过硅胶柱层析，填料为球形硅胶（纳微-30μm），料胶质量比为１:36～40，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合液洗脱，收集含紫杉醇的洗脱液，浓缩，浓缩物用重蒸丙酮溶解（每1g浓缩物添加2～3mL丙酮），然后加入重蒸正戊烷，室温条件下结晶2～4h，过滤干燥后即得紫杉醇，含量大于99.5%，单一杂质小于0.1%；所述二氯甲烷-乙酸乙酯混合液是二氯甲烷和乙酸乙酯按体积比5:1的比例混合制得；所述重蒸丙酮和重蒸正戊烷的体积比为1:1；所述重蒸溶剂均为将工业级溶剂重蒸后获得。本专利技术相对于现有技术的优点和技术效果如下：（1）本专利技术选择的起始物料目前还很少被有效利用，仅对起始物料的部分结构做修饰；选择高效催化剂对7位羟基空间结构进行专一性修饰；修饰方法简单、条件温和、收率高达95%以上；（2）本专利技术在合成紫杉醇过程中采用了一锅反应，其中保护、酰化、水解等反应在一锅内进行，方法简单、方法可控制、收率高；降低了生产成本，适合于工业化生产；其中保护基的选择专一性强，在酸水解过程中脱除保护基充分、方法简单，有利于收率的提高；（3）本专利技术合成的粗品选择甲醇水在加热条件下溶解，并于低温条件下结晶，结晶效果明显；除去大部分杂质及合成过程中残留的试剂，保证了产品质量，同时操作方法简单、成本低，适合工业化生产；（4）本专利技术选择二氯甲烷和乙酸乙酯为柱层析溶剂系统、采用球本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种7‑差向‑10‑去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，其特征在于，按以下步骤进行：（1）以7‑差向‑10‑去乙酰基紫杉醇为原料，在溶剂、催化剂存在的条件下，制备10‑去乙酰基紫杉醇；
【技术特征摘要】
1.一种7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，其特征在于，按以下步骤进行：（1）以7-差向-10-去乙酰基紫杉醇为原料，在溶剂、催化剂存在的条件下，制备10-去乙酰基紫杉醇；；（2）10-去乙酰基紫杉醇在保护剂、催化剂、水解剂存在的条件下，一锅反应制得紫杉醇粗品；；（3）紫杉醇粗品经过一次甲醇水结晶，得到紫杉醇半成品；（4）紫杉醇半成品经过柱层析，结晶纯化后，即得成品紫杉醇。2.根据权利要求1所述的7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，其特征在于，步骤（1）的具体操作如下：将7-差向-10-去乙基紫杉醇加入到二氯甲烷-丙酮的混合液中溶解，然后加入催化剂，混匀后在20～30℃下反应2～4h，反应结束后过滤，滤液在40～50℃下减压抽干得到10-去乙酰基紫杉醇，其中二氯甲烷-丙酮的混合液中二氯甲烷与丙酮的体积比为1:1～2，7-差向-10-去乙酰基紫杉醇与催化剂的质量比为1:2～3。3.根据权利要求2所述的7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，其特征在于：催化剂为中性氧化铝。4.根据权利要求1所述的7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，其特征在于，步骤（2）的具体操作如下：10-去乙基紫杉醇用乙腈溶解后，加入六甲基二硅氮烷或六乙基二硅氮烷，然后再加入醋酐和催化剂DMAP将10位羟基酰化，最后用酸水水解脱除保护基，制得紫杉醇，其中10去乙酰基紫杉醇与乙腈的质量体积比g:mL为1:10～15，10-去乙酰基紫杉醇与六甲基二硅氮烷或六乙基二硅氮烷的质量体积比g:mL为1:1.5～2，10-去乙酰基紫杉醇与醋酐质量体积比...
【专利技术属性】
技术研发人员：马回民，杨青春，
申请(专利权)人：云南汉德生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53
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