基因毒性应激诱导性IKK/NF-κB途径的选择性抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及化学化合物及其作为治疗与基因毒性应激诱导性IKK/NF‑κB(NF‑κB)活化相关的疾病的药物的用途，优选治疗患有表现出基因毒性应激诱导性IKK/NF‑κB活化的癌症的受试者的药物的用途。本发明专利技术进一步涉及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，用于治疗患有与基因毒性应激诱导性IKK/NF‑κB活化相关的疾病的受试者。

Selective Inhibitors of IKK/NF-kappa B Pathway Induced by Genotoxic Stress

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基因毒性应激诱导性IKK/NF-κB途径的选择性抑制剂
本专利技术涉及化学化合物及其作为药物在治疗与基因毒性应激诱导性IKK/NF-κB(NF-κB)活化相关的疾病中的用途，优选在治疗患有表现出基因毒性应激诱导性IKK/NF-κB活化的癌症的受试者中的用途。本专利技术进一步涉及包含本专利技术化合物的药物组合物，用于治疗患有与基因毒性应激诱导性IKK/NF-κB活化相关的疾病的受试者。
技术介绍
适应变化对生物的生存至关重要。环境、化学和物理以及微生物变化威胁正常组织功能和细胞的内稳态，并且代表发育和生理学的应激源。对应激的主要反应是通过改变基因表达程序对细胞功能产生影响的细胞信号传导。NF-κB(活化B细胞的核因子κ-轻链增强子)系统是细胞对应激反应的主要参与者。NF-κB是广泛且快速的诱导型转录因子(TF)。已经鉴定了由NF-κB调节的数百个靶基因。大多数靶基因参与免疫系统的调节和炎症、细胞周期、增殖和细胞死亡。除了NF-κB在应激的发展和反应中的突出功能外，失调的NF-κB还导致多种疾病，包括最重要的慢性炎症、自身免疫疾病和癌症。诱导NF-κB活化的刺激包括促炎细胞因子，PAMP本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据式1的化合物作为治疗患有表现出基因毒性应激诱导性IKK/NF‑κB活化的癌症的受试者的药物的用途，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.14 EP 16198731.81.一种根据式1的化合物作为治疗患有表现出基因毒性应激诱导性IKK/NF-κB活化的癌症的受试者的药物的用途，其中，R1＝H、O；R2＝0至4个，可以相同或不同，为H、OH、卤素(优选为Br、Cl或F)、C1-C7烷基、烯基、炔基、烷氧基、羰基、羧基、烷氧羰基、胺，或其中R2是烷氧基胺、烷氧基酰胺，例如或OC2H4OC2H4NH2；R3＝0至4个，可以相同或不同，为H、OH、卤素(优选为Br、Cl或F)、C1-C7烷基、烯基、炔基、烷氧基、羰基、羧基、烷氧羰基、胺，或其中两个(相邻的)R3取代基可形成任选为5元或6元的芳族环状结构，所述5元或6元的芳族环状结构任选地包含0、1或2个杂原子，优选为O或N，更优选为2个O原子；X1、X2、X3＝N或C；环A是5或6元的芳族环状结构，所述5元或6元的芳族环状结构任选地包含0、1或2个选自O和/或N的杂原子，优选形成吡唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环，其中所述环状结构任选被0至3个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自H、OH、卤素(优选为Br、Cl或F)、C1-C7烷基、烯基、炔基、烷氧基、羰基(例如CO-苯基)、羧基、烷氧基羰基、胺、芳基(例如苯基(任选地被卤素、C1-C3烷基、烷氧基、胺取代))、烷氧基胺(例如CONHC3H6OCH3)；键z可以存在或不存在，其中当键z不存在时：环C的键z的C可以被R3取代，并且环A的X3任选地被H、OH、卤素(优选为Br、Cl或F)、C1-C7烷基、烯基、炔基、烷氧基、羰基、羧基、烷氧基羰基、胺取代。2.根据前述权利要求所述的根据式II的化合物作为治疗与基因毒性应激诱导性IKK/NF-κB活化相关的疾病的药物的用途，其中，R1＝H、O；R5＝H、卤素(优选为Cl、Br、F)、C1-C5烷基(优选为C1-C3烷基)、烯基、烷氧基、胺，最优选为H；R6＝H、OH、卤素(优选为Cl、Br、F)、C1-C5烷基(优选为C1-C3烷基)、烷氧基(优选为甲氧基)、或烷氧基胺、烷氧基酰胺，如或OC2H4OC2H4NH2；R7＝H、卤素(优选为Cl、Br、F)、C1-C5烷基(优选为C1-C3烷基)、烷氧基(优选为甲氧基)；R8＝H、卤素(优选为Cl、Br、F)、C1-C5烷基(优选为C1-C3烷基)、烷氧基(优选为甲氧基)，最优选为H；R9＝H、卤素(优选为Cl、Br、F)、C1-C5烷基(优选为C1-C3烷基)、烷氧基(优选为甲氧基)；R10＝H、卤素(优选为Cl、Br、F)、C1-C5烷基(优选为C1-C3烷基)、烷氧基(优选为甲氧基)；R11＝H、卤素(优选为Cl、Br、F)、C1-C5烷基(优选为C1-C3烷基)、烷氧基(优选为甲氧基)、羧基；R12＝H、卤素(优选为Cl、Br、F)、C1-C5烷基(优选为C1-C3烷基)、烷氧基(优选为甲氧基)；或其中当X1为C时，R9和R10、R10和R11、R11和R12、或R12和环C的键z位置的C形成任选为5元或6元的芳族环状结构或形成苯基，所述5元或6元的芳族环状结构包括0、1或2个杂原子，优选为O或N，更优选为2个O原子；X1、X3＝N或C；环A是5元或6元的芳族环状结构，所述5元或6元的芳族环状结构包含0、1或2个选自O和/或N的杂原子，优选形成吡唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环，其中所述环状结构任选地被0至3个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自H、OH、卤素(优选为Br、Cl或F)、C1-C7烷基、烯基、炔基、烷氧基、羰基(例如CO-苯基)、羧基、烷氧基羰基、胺、芳基(例如苯基(任选地被卤素、C1-C3烷基、烷氧基、胺取代))、烷氧基胺(例如CONHC3H6OCH3)；键z可以存在或不存在，其中当键z不存在时：环C的键z位置的C被卤素(优选为Cl、Br、F)、C1-C7烷基(优选为C1-C3或C1-C5烷基)取代，环A的X3任选地被H、C1-C5烷基(优选为C1-C3烷基)取代，或当X3为C时被H、C1-C5烷基(优选为C1-C3烷基)、OH、卤素(优选为Cl、Br、F)取代。3.根据权利要求1或2所述的根据式I或式II的化合物作为治疗患有表现出基因毒性应激诱导性IKK/NF-κB活化的癌症的受试者的药物的用途，其中，R1＝O。4.根据权利要求1或2所述的根据式I或式II的化合物作为治疗患有表现出基因毒性应激诱导性IKK/NF-κB活化的癌症的患者的药物的用途，其中，0到4个R2中的至少一个不是H。5.根据权利要求1或2所述的根据式I或式II的化合物作为治疗患有表现出基因毒性应激诱导性IKK/NF-κB活化的癌症的受试者的药物的用途，其中，环A是5元或6元的杂芳族环状结构，所述5元或6元的杂芳族环状结构任选地包含1或2个选自O和/或N的杂原子，优选形成吡唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环，其中，当环A是5元的环状结构时，X3＝N，当环A是6元的环状结构时，X3＝C。6.根据权利要求1或2所述的根据式I或式II的化合物作为治疗患有表现出基因毒性应激诱导性IKK/NF-κB活化的癌症的受试者的药物的用途，其中，环A选自由以下组成的组：7.一种根据式I的化合物，其中：R1＝O；R2＝0至4个，可以相同或不同，为H、OH、卤素(优选为Br、Cl或F)、C1-C7烷基、烯基、炔基、烷氧基、羰基、羧基、烷氧羰基、胺，或其中R2是烷氧基胺、烷氧基酰胺，例如或OC2H4OC2H4NH2，其中0至4个R2中的至少一个不是H；R3＝0至4个，可以相同或不同，为H、OH、卤素(优选为Br、Cl或F)、C1-C7烷基、烯基、炔基、烷氧基、羰基、羧基、烷氧羰基、胺，或其中两个(相邻的)R3取代基可形成任选为5元或6元的芳族环状结构，所述5元或6元的芳族环状结构任选地包含0、1或2个杂原子，优选为O或N，更优选为2个O原子；X1，X2＝N或C；优选为C；环A是5元或6元的杂芳族环状结构，所述5元或6元的杂芳族环状结构包含1或2个选自O和/或N的杂原子，优选形成吡唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环，其中当环A是5元的环状结构时，X3＝N，当环A是6元的环状结构时X3＝C，其中所述环状结构任选地被0至3个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自H、OH、卤素(优选为Br、Cl或F)、C1-C7烷基、烯基、炔基、烷氧基、羰基(例如CO-苯基)、羧基、烷氧基羰基、胺、芳基(例如苯基(任选地被卤素、C1-C3烷基、烷氧基、胺取代))、烷氧基胺(例如CONHC3H6OCH3)；键z可以存在或不存在，其中当键z不存在时：环C的键z的C被R3取代，并且环A的X3被H、OH、卤素(优选为Br、Cl或F)、C1-C7烷基、烯基、炔基、烷氧基、羰基、羧基、烷氧基羰基、胺取代。8.根据前述权利要求所述的化合物，其中，环A是选自由以下组成的组中的杂芳族环状结构：9.一种根据式III的化合物，其中，R1＝O；R2＝0至4个，优选为0、1或2个，可以相同或不同，为H、OH、卤素(优选为Br、Cl或F)、C1-C7烷基、烯基、炔基、烷氧基、羰基、羧基、烷氧基羰基、胺，或其中R2是烷氧基胺、烷氧基酰胺，例如或OC2H4OC2H4NH2；其中，0至4个R2中的至少一个不是H；R3＝0至4个，优选为0、1或2个，可以相同或不同，为H、OH、卤素(优选为Cl、Br、F)、C1-C7烷基、烯基、炔基、烷氧基、羰基、羧基、烷氧基羰基、胺，或其中两个(相邻的)R3取代基形成任选为5元或6元的芳族环状结构或形成苯基，所述5元或6元的芳族环状结构任选地包含0、1或2个杂原子，优选为O或N，更优选为2个O原子；X1、X3＝N或C；环A是5元的杂芳族结构，所述5元的杂芳族结构包含1或2个N原子，其中X3必须是N，优选形成吡唑环或咪唑环，或环A是6元的杂芳族结构，所述6元的杂芳族结构包含1或2个N原子，其中X3必须是C，其中所述环状结构任选地被0至3个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自H、OH、卤素(优选为Cl...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳斯·沙伊德尔雷特，米夏埃尔·威伦布罗克，彼得·林德曼，西尔克·拉德茨基，延斯·彼得·冯克里斯，马克·纳扎雷，
申请(专利权)人：马克思德布鲁克分子医学中心亥姆霍兹联合会，柏林联合研究院，
类型：发明
国别省市：德国,DE