一种帕博昔布中间体氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，为解决现有帕博昔布中间体，尤其具有吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮骨架的化合物，6‑位氰基化反应成本高、产率低、会产生对人体和环境有害的氰根离子的问题，提供了一种此类化合物氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法。该方法使用无毒害的氰基化试剂六氰基亚铁酸钾(K4[Fe(CN)6])作为氰源，在双[2‑(二苯基膦基)苯基]醚氯化钯(PdCl2(DPEPhos))的催化作用下，实现了高效的转化。本发明专利技术成本低，绿色环保，反应条件更温和，产率更高，且反应后处理过程不会产生对人体和环境有害的氰根离子，对制药及相关领域的研究和工业化发展具有重要意义。

A Method for Preparing Heteroaryl Cyanide by Cyanation of Paboxib Intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种帕博昔布中间体氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法
本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种帕博昔布中间体氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法。
技术介绍
帕博昔布(Palbociclib)是一种高效CDK4/6抑制剂，具有广谱抗癌活性，是全世界在CDK抑制剂领域首个重磅式新药。帕博昔布具有与之前抗肿瘤药机制完全不同的首个CDK4/6的高选择性抑制剂，除了晚期转移性乳腺癌，针对其他多种恶性肿瘤如淋巴癌、肺癌和黑色素瘤等都处在相应的临床实验阶段。在帕博昔布的早期化学合成研究中，主要涉及其核心骨架吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物的合成及修饰，反应路线I中的化合物2、3和4均为涉及该骨架的重要中间体。化合物2可在六甲基二硅基氨基锂作用下与乙酸乙酯成环得到具有核心骨架吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的化合物3，再与N-溴代丁二酰亚胺反应得到6-位溴代物4。帕博昔布的成功将使吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物在药物化学研究中得到更多的应用。而此类化合物在6-位溴代后使其在该位置的修饰变化更为丰富，其中最常见的便是溴代位置的氰基化反应。因为芳基氰化物本身就存在于很多染料、除草剂、农用化学品、药物和天然产物中。在药物化学研究中，芳基氰化物更是可以转化为各类有生物活性的重要中间体。由于多种多样的药物分子设计的需要，简单的芳环氰基化方法已不能满足药物合成的需求，类似帕博昔布中间体这样特殊的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物的氮杂芳环氰基化反应需要更多的方法学研究和探索。吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮是一类高度缺电子的杂环化合物，这类化合物与一般的芳环化合物或富电子的芳环化合物相比，通常的氰基化反应条件都很难实现。现有文献中，仅有少数研究涉及了类似结构的氰基化反应，都用了氰化亚铜(CuCN)作为氰基化试剂，反应温度都比较高。部分研究还尝试了用氰化四乙基铵实现氰基化反应，但是该试剂价格昂贵，且产率也不高。中国专利文献上公开了“6-取代的吡啶并[2,3-D]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂”，其申请公布号为CN108191857A，该专利技术用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为溶剂，在氰化亚铜作用下，能够在150℃的加热条件下以34％的产率得到氰基化产物，但是该方法所需反应温度较高，必需的过量氰化亚铜在高温下吸附大量产物，使得收率降低。上述现有技术虽然能得到氰基化产物，但是产率很难提高，而且所用的氰源，氰化亚铜和氰化四乙基铵，在后处理过程中都会产生对人体和环境有害的氰根离子。所以寻找更为高效的催化体系和更加安全的氰源制备杂芳基氰化物非常重要。
技术实现思路
本专利技术为了克服现有帕博昔布中间体氰基化反应成本高、产率低、会产生对人体和环境有害的氰根离子的问题，提供了一种帕博昔布中间体氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法，廉价且绿色环保，反应条件更温和，产率更高，且反应后处理过程不会产生对人体和环境有害的氰根离子，对制药及相关领域的研究和工业化发展具有重要意义。为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种帕博昔布中间体氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法，按照以下化学反应方程式进行：在惰性气体保护下，将6-卤代吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物(I)，氰基化试剂，催化剂，醋酸钾，N,N-二甲基甲酰胺和水混合于反应瓶中，密封后加热搅拌至反应完全；反应液冷却后加入乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗涤，所得有机相经无水硫酸钠干燥后过滤并浓缩，粗品经柱层析后得到6-氰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物(II)。本专利技术解决了目前药物合成及其它化学相关领域中，对于具有吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮骨架的氮杂环类化合物的6-位氰基化反应的问题，且对其它尚未被研究的具有缺电子芳环骨架的化合物的氰基化反应有启示性作用。由于各类芳基或杂芳基氰化物在药物化学研究中是转化为各种活性分子的重要中间体，本专利技术大量扩充了可合成的氰化物的范围。与现有技术相比，反应条件更温和，产率更高，且反应后处理过程不会产生对人体和环境有害的氰根离子，对制药及相关领域的研究和工业化发展具有重要意义。作为优选，所述6-卤代吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物具有以下化学式：其中，R1为甲硫基，氨基或烃基、芳基、杂环基、芳杂环基取代的氨基；R2为H或C1～C10的烷基；R3为C1～C10的烷基或C3～C6的环烷基；X为溴原子，氯原子或碘原子。作为优选，所述氰基化试剂为六氰基亚铁酸钾，其化学分子式为K4[Fe(CN)6]，通常以三水合物(K4[Fe(CN)6]·3H2O)的形式存在，也被叫做黄血盐，是一种对人体和环境无害的，非常安全的氰基化试剂，其甚至可以作为抗凝结剂被添加于食用盐中。无论这种试剂本身还是其参与反应后形成的副产物，都不会对人体或环境产生危害。本专利技术仅使用廉价且对环境无毒害的六氰基亚铁酸钾作为氰源即可实现高效的氰基化反应，是适合工业放大使用的理想氰基化反应试剂。作为优选，所述催化剂为双[2-(二苯基膦基)苯基]醚氯化钯(PdCl2(DPEPhos))，其化学分子式为C36H28Cl2OP2Pd，是一种已经商品化的双膦配体钯催化剂，其结构式为：双[2-(二苯基膦基)苯基]醚(DPEPhos)与氯化钯形成的络合物催化剂PdCl2(DPEPhos)能够有效优化本专利技术的氰基化反应，因为双[2-(二苯基膦基)苯基]醚与氯化钯特殊的宽角度双膦配位，对缺电子的芳环化合物是一种很好的催化剂体系。因此，本专利技术具有如下有益效果：原料成本低，绿色环保，反应条件更温和，产率更高，且反应后处理过程不会产生对人体和环境有害的氰根离子，对制药及相关领域的研究和工业化发展具有重要意义。附图说明图1是实施例1制得的产物的核磁共振1H谱图。图2是实施例2制得的产物的核磁共振1H谱图。具体实施方式下面通过具体实施例，并结合附图，对本专利技术的技术方案作进一步具体的说明。在本专利技术中，若非特指，所有设备和原料均可从市场购得或是本行业常用的，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。实施例1按照以下化学反应方程式，6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮氰基化反应制备6-氰基-8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮：在惰性气体保护下，向25mL反应瓶中加入6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(4,500mg,1.41mmol)，六氰基亚铁酸钾三水合物(298mg,0.71mmol)，双[2-(二苯基膦基)苯基]醚氯化钯(303mg,0.42mmol)，醋酸钾(69.3mg,0.71mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(0.5mL)，反应瓶用橡皮塞密封后在100℃加热并搅拌7小时。反应液冷却后加入乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗涤，所得有机相经无水硫酸钠干燥后过滤并浓缩，粗品经柱层析后得到的浅黄色固体即为6-氰基-8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5,342mg,产率：80.7％)。本实施例制得的产物的核磁共振1H谱图如图1所示：1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.81(s,1H),5.98–5.89(m,1H),2.72(s,3H),2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种帕博昔布中间体氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法，其特征在于，在惰性气体保护下，将6‑卤代吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮类化合物，氰基化试剂，催化剂，醋酸钾，N,N‑二甲基甲酰胺和水混合于反应瓶中，密封后加热搅拌至反应完全；反应液冷却后加入乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗涤，所得有机相经无水硫酸钠干燥后过滤并浓缩，粗品经柱层析后得到6‑氰基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮类化合物。

【技术特征摘要】
1.一种帕博昔布中间体氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法，其特征在于，在惰性气体保护下，将6-卤代吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物，氰基化试剂，催化剂，醋酸钾，N,N-二甲基甲酰胺和水混合于反应瓶中，密封后加热搅拌至反应完全；反应液冷却后加入乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗涤，所得有机相经无水硫酸钠干燥后过滤并浓缩，粗品经柱层析后得到6-氰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物。2.根据权利要求1所述的一种帕博昔布中间体氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法，其特征在于，所述6-卤代吡啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：何皓，蒋昌盛，董海平，
申请(专利权)人：上海贤鼎生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31