螺内酯在制备治疗人类疱疹病毒感染药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了螺内酯在制备治疗人类疱疹病毒感染药物中的应用。我们通过检测可感染病毒粒子产生的水平、裂解期DNA复制水平或病毒造成的细胞病变效应程度评价了螺内酯抗卡波氏肉瘤相关疱疹病毒KSHV、单纯疱疹病毒HSV‑1和HSV‑2的效果。螺内酯具有显著的抗病毒活性并呈剂量依赖效应，螺内酯可以抑制KSHV裂解期复制的激活、对KSHV可感染性病毒粒子产生的半数抑制浓度(IC50)为1.145μM。在无毒性的浓度下，螺内酯可以有效的降低HSV‑1和HSV‑2造成的细胞病变效应。螺内酯是盐皮质激素(如醛固酮)的完全抑制剂。临床上用于抑制机体重新吸收钠和排钾，及利尿等。其对人体的毒副作用小。该化合物可抑制疱疹病毒裂解期复制，具有开发成治疗人类疱疹病毒感染的药物的广阔前景。

Application of Spironolactone in the Preparation of Drugs for the Treatment of Human Herpes Virus Infection

The invention discloses the application of spironolactone in the preparation of drugs for treating human herpes virus infection. We evaluated the effect of spironolactone on Kaposi's sarcoma-associated herpes virus (KSHV), herpes simplex virus (HSV)1 and HSV_2 by detecting the level of infectious virus particles, DNA replication during cleavage or the degree of cytopathic effect caused by the virus. Spironolactone has significant antiviral activity and dose-dependent effect. Spironolactone can inhibit the activation of KSHV replication during cleavage and the half inhibitory concentration (IC50) of KSHV infectious virus particles is 1.145 ugM. Spironolactone can effectively reduce the cytopathic effects of HSV_1 and HSV_2 at non-toxic concentrations. Spironolactone is a complete inhibitor of saline corticosteroids such as aldosterone. It is clinically used to inhibit the body's re-absorption of sodium and potassium, and diuresis. It has little side effects on human body. The compound can inhibit the replication of herpes virus in cleavage phase, and has broad prospects for developing drugs for the treatment of human herpes virus infection.

【技术实现步骤摘要】
螺内酯在制备治疗人类疱疹病毒感染药物中的应用
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及螺内酯在制备治疗人类疱疹病毒感染药物中的应用。
技术介绍
疱疹病毒科(Herpesviridae)是一类具有包膜、基因组为双链DNA的病毒科。该病毒科的成员能广泛地感染动物和人，并诱导相应疾病的产生。目前发现的能够感染人的疱疹病毒有八种，主要包括：单纯疱疹病毒1型(Herpessimplexvirus-1,HSV-1)、单纯疱疹病毒2型(Herpessimplexvirus-2,HSV-2)、巨细胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)、EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)、水痘-带状疱疹病毒(Varicellazostervirus,VZV)、人类疱疹病毒6型(HHV-6)、人类疱疹病毒7型(HHV-7)和卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi'ssarcoma-associatedherpesvirus,KSHV)。根据基因组序列和结构及理化性质又可以分为三个亚科：α-疱疹病毒亚科，β-疱疹病毒亚科和γ-疱疹病毒亚科。生活周期分为典型的裂解期复制和潜伏期复制：在裂解期感染过程中，病毒基因组复制并产生大量成熟的病毒粒子，诱导多种疾病的发生；在潜伏期感染过程中，病毒基因组处于静息状态，只有少量的基因表达，其基因组随细胞基因组复制而复制。病毒的潜伏状态同样可以造成机体疾病的发生。流行病学调查显示90％的成人携带一种或多种疱疹病毒，大多数以潜伏形式终生存在。世界卫生组织调查结果显示，全球感染2型单纯疱疹病毒的人数约有4亿。在2012年，世界范围内估计EBV造成的NPC新增病例86691例，死亡50828例；KSHV相关肿瘤新增44247例，死亡26974例。同样，其他的疱疹病毒也在人群中存在着很高的感染率。疱疹病毒的感染能够诱导多种疾病的产生，能够造成人口、唇或生殖器的皮肤或粘膜上出现水泡，以及角膜炎、胎儿畸形、智力障碍和感觉神经性耳聋等严重后遗症、幼儿急疹等等，甚至能够引起多种肿瘤疾病的发生(如非霍金奇和霍金奇淋巴瘤、鼻咽癌、淋巴组织增生、卡波氏肉瘤等)。疱症病毒感染严重影响人类的身体健康及生命安全。目前，临床上针对疱疹病毒感染引起的疾病主要采用病毒聚合酶抑制剂进行治疗。抗疱疹病毒药物有阿昔洛韦(Acyclovir)、更昔洛韦(Ganciclovir)、西多福韦(Cidofovir)、泛昔洛韦(Famciclovir)、伐昔洛韦(Valaciclovir)及磷甲酸(Foscarnet)等几种。然而，遗憾的是这些药物都存在很大的副作用，并且不能完全治愈相关疾病。而且这些药物的长期使用致使病毒产生了许多耐药突变株。因此，开发新的、安全的、有效的针对病毒复制不同阶段靶标的药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供螺内酯在制备治疗或预防人类疱疹病毒感染药物中的应用，为临床上疱疹病毒的治疗或预防提供一种安全高效毒副作用小的药物。螺内酯在无毒性范围内能够显著地抑制感染性疱疹病毒粒子的产生、抑制疱疹病毒DNA的复制，可进一步开发为治疗疱疹病毒感染疾病的药物，具有广泛的应用前景。螺内酯(Spironolactone)，又名安体舒通、阿尔达克通。化学名为17β-羟基-3-氧-7α-(乙酰巯基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯((7β,17α)-7-(Acetylthio)-17-hydroxy-3-oxopregn-4-ene-21-carboxylicacidγ-lactone)。螺内酯是盐皮质激素(如醛固酮)的竞争性抑制剂，具有抑制机体重新吸收钠和排钾的作用，临床上主要用于治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿。但至今没有螺内酯抗疱疹病毒复制的报道。螺内酯的分子结构如下：为了达到上述目的，本专利技术采取以下技术措施：螺内酯在制备治疗或预防疱疹病毒感染药物中的应用，包括螺内酯在制备治疗或预防疱疹病毒感染药物中的应用；或螺内酯作为唯一有效成分制备治疗或预防疱疹病毒感染的药物中的应用；或螺内酯用于制备在体外抑制疱疹病毒DNA复制的药物中的应用；包括螺内酯与其他药物联合用药用于制备治疗或预防疱疹病毒感染药物(即药物组合物)中的应用。螺内酯在无毒性范围内能显著地抑制感染性疱疹病毒粒子的产生、抑制疱疹病毒DNA的复制。螺内酯可以剂量依赖地抑制KSHV裂解期复制的激活、进而抑制KSHV可感染性病毒粒子的产生；剂量依赖地抑制HSV-1和HSV-2复制造成的细胞病变。利用螺内酯制备治疗或预防疱疹病毒感染的药物，所述药物的剂型包括但不限于目前药学上可接受任何剂型，包括片剂、注射剂、粉剂、酏剂、胶囊、混悬液、糖浆、药丸或薄片等。以上所述的疱疹病毒包括但不限于：选自卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、单纯疱疹病毒2型(HSV-2)。以上所述的其他药物包括但不限于以下的一种或多种：阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、喷昔洛韦、西多福韦、磷甲酸、溴呋啶、类固醇、硼替佐米(Bortezomib)、美罗华(Rituximab)、安挺乐(Tocilizumab)、Siltuximab、雷帕霉素(Rapamycin)、紫杉醇、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松等。所述的其他药物是疱疹病毒聚合酶抑制剂。螺内酯可显著抑制疱疹病毒粒子的产生和DNA的复制，其他药剂和螺内酯以病毒复制的不同阶段为靶标，因此所述药物组合物可更加有效地用于治疗或者预防疱疹病毒感染。以螺内酯为活性成分的药物可以包括药物上可接受的载体，且药物组合物的剂型和给药方式不受特别限制。对于口服给药，该药物上可接受的载体可以包括粘合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、着色剂和芳香剂。对于注射制剂，药物上可接受的载体可以包括缓冲剂、防腐剂、止痛剂、增溶剂、等渗压剂(isotonicagent)和稳定剂。对于局部给药的制剂，药物上可接受的载体可以包括碱、赋形剂、润滑剂和防腐剂。本专利技术的药物组合物可以与上述的药物上可接受的载体结合被制备成各种剂型。例如，对于口服给药，药物组合物可以被制备成小片、片剂、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆或薄片。对于注射制剂，药物组合物可以被制备成例如一次剂量的剂型的安瓿或例如多剂量容器的单元型剂型。药物组合物还可以被制备成溶液、悬浮液、药片、药丸、胶囊和长效制剂。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：1.螺内酯在实验中表现抗多种疱疹病毒感染的活性，说明螺内酯具有广谱的抗疱疹病毒感染的活性。2.螺内酯在基本无毒性的实验条件下，能有效地抑制KSHV、HSV-1和HSV-2的裂解期复制，治疗指数较高，这说明螺内酯具有良好的抗疱疹病毒感染的活性。附图说明图1为螺内酯抑制KSHV病毒激活及感染性病毒粒子产生活性检测结果。A通过检测报告基因的表达显示螺内酯对KSHV的激活及感染性病毒颗粒产生的抑制作用；B显示了螺内酯抑制KSHV的激活、裂解期DNA复制以及感染性病毒粒子产生的结果。图2为螺内酯抗HSV-1及HSV-2活性的检测结果。A显示了螺内酯对Vero细胞的细胞毒性检测结果；B显示了螺内酯抗HSV-2的活性的结果图。具体实施方式为了更好地理解本专利技术的内容，下面结合具体实施方法对本
技术实现思路
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【技术保护点】
1.螺内酯在制备治疗或预防疱疹病毒感染药物中的应用；所述的疱疹病毒为：选自卡波氏肉瘤相关疱疹病毒、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型。

【技术特征摘要】
1.螺内酯在制备治疗或预防疱疹病毒感染药物中的应用；所述的疱疹病毒为：选自卡波氏肉瘤相关疱疹病毒、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型。2.螺内酯作为唯一有效成分在制...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈绪林，张海伟，陈军刚，
申请(专利权)人：武汉威立得生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42