用于治疗HCV感染的新型环磷酯制造技术

本发明专利技术涉及一种新型环状磷酯化合物及其药学上可接受的盐或酯及用于治疗HCV感染的药物组合物。本发明专利技术采用特定的环来替代Hepdirect环状磷酯前药中苯环上的氯，不仅可以有效降低毒性，消除潜在的致癌风险，而且能够基本保持甚至提高药代特性和体内活性，是与Hepdirect环状磷酯相比更理想的临床治疗试剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种适于治疗HCV感染的新型环磷酯。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个严重的健康问题，感染HCV会导致慢性肝脏疾病，如肝硬化和肝癌。HCV感染人群众多，据估计，约占全世界人口的2-15％。根据美国疾病控制中心估计，仅美国就有四百五十万感染者。按照世界卫生组织的统计，全世界有超过2亿的感染者，每年至少新增300万-400万感染者。在感染人群中，约20％患者可以自动清除HCV病毒，但其余患者体内驻扎的HCV病毒将会伴随他们一生。10-20％的慢性感染者最终发展成肝硬化或肝癌。HCV疾病为非肠道传播，它通过污染的血液和血液制品、污染针头、性传播或直接由被感染或携带者母亲传播给其子女。中国当前用于HCV感染的治疗仅限于单独使用重组干扰素α或与核苷类似物利巴韦林联合的免疫疗法，但疗效有限。此外，还没有批准的HCV疫苗。因此，迫切需要能够有效治疗HCV感染的改进药物。本专利技术提供了一种有望满足该需求的化合物。含有磷酸基团的核苷药物，如替诺福韦等，在生理pH下是高度负电的，很难透过细胞膜或肠壁，因此不易到达作用靶点。同时，虽然核苷本身可以透过细胞膜，但核苷在肝细胞里的单磷酸化非常慢，如果单独成药则生物利用度非常差，导致活性三磷酸代谢物在靶细胞中的浓度很低。而做成前药可以解决这类问题，如图1所示，核苷单磷酸前药很容易透过细胞膜，在细胞中各种酶的作用下脱除前药部分成为核苷单磷酸，继而生成活性的三磷酸代谢物，因此具有靶向性。索非布韦(PSI7977)是Gilead上市的一款丙肝药物，该药就是一个核苷磷酰胺前药，能在体内肝组织细胞中有效的转化为活性核苷三磷酸代谢物(PSI7409)。Erion等也提出了另外一种肝靶向的环状磷酯前药(J.Am.Chem.Soc.2004,126:5154-5163；J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312:554-560；CurrOpinInvestigDrugs.2006,7:109-117)，如下式所示，这种前药结构中的4位芳基取代基能够被肝细胞中的细胞色素P450同功酶家族中CYP3A4特异性催化氧化，随后4位开环生成一个带有单磷酸负电荷的中间体，使其不易通过细胞膜而保留在肝细胞内，再经过酯酶催化水解、β-消除反应，释放出核苷单磷酸。而前药部分产生的芳基乙烯酮则与肝细胞中含量丰富的谷胱甘肽结合而被清除。WO2009073506公开了Hepdirect环状磷酯前药，这类前药，如CompoundB，产生的三磷酸代谢物PSI7409能在肝中高度集中。WO2015077368也公开了Hepdirect环状磷酯前药，这类前药，如Compound102，产生的三磷酸代谢物PSI7409也能在肝中高度集中。CN103848877B公开了同一类Hepdirect环磷酯前药，这类前药，如CompoundVIII，在肝组织中分布最高。虽然Hepdirect环磷酯这类前药确实有肝靶向的优势，但这类前药中肝靶向乙肝药物Pradefovir(一种环状磷酯阿德福韦前药，曾开发到临床3期)，在动物模型上看到肿瘤形成，高剂量组大鼠、小鼠会增加患癌风险，从而停止了进一步的开发。由于阿德福韦酯并不会产生这种毒性，因此，该毒性非常可能是由前药部分1或其代谢物2引起的。由此推断，WO2009073506、WO2015077368、CN103848877中专利技术的以索非布韦核苷部分为基础、以如下化合物1为前药前体的Hepdirect环磷酯可能存在患癌风险。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有Hepdirect环状磷酯前药具有潜在致癌毒性风险的不足，提供一类新的能够用于治疗HCV病毒的环状磷酯前药。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其中，R1选自H、COR2，其中，R2为不含或含有杂原子的烷基或卤代烷基；X,Y独立地为CR3R4、O或S，其中R3，R4独立地为H，C1-6烷基或C1-6卤代烷基；n是1、2、3或4。根据本专利技术，式(I)中，R2优选为不含或含有杂原子的烷基，其中，杂原子可以是O，N，P，S等。进一步地，烷基碳原子数可以为1～20个，优选1-10个，更优选1-6个。杂原子优选0-3个，可以是作为碳链的取代基例如氨基，羟基的形式存在，也可以是对碳链进行间断的方式，例如醚的形式，胺的形式等。根据一个优选的方面，R2为不含或含有1个或2个或3个杂原子的C1-6烷基，其中杂原子为O和/或N。根据本专利技术的一个具体且优选方面，R1为H、乙酰基、丙酰基、丁酰基或氨基取代丁酰基。根据本专利技术，R3或R4优选为H或C1-6烷基，其中C1-6烷基例如甲基，乙基，异丙基等，更优选地，R3或R4优选为H或C1-3烷基，最优选地，R3或R4均为H。根据本专利技术的优选方案，X,Y独立地为CH2、CHCH3、CHCH2CH3、O或S。根据一个进一步的优选方案，X,Y同时为CH2。根据又一进一步的优选方案，X,Y同时为O；根据第三个进一步的优选方案，X,Y中的一个为O或S，另一个为CH2。根据本专利技术，n进一步优选为1或2或3，更优选为1或2。根据本专利技术的一个具体且优选方面，式(I)中，R1为H、乙酰基、丙酰基、丁酰基或氨基取代丁酰基；X,Y独立地为CH2或O；n为1或2。根据本专利技术，典型的化合物举例如下：1-((2R,3R,4R,5R)-5-(((4-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-位)-2-氧化-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-位)氧)甲基)-3-氟-4-羟基-3-甲基四氢呋喃-2-位)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；cis1-((2R,3R,4R,5R)-5-(((4-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-位)-2-氧化-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-位)氧)甲基)-3-氟-4-羟基-3-甲基四氢呋喃-2-位)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；cis1-((2R,3R,4R,5R)-5-((((2R,4S)-4-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-位)-2-氧化-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-位)氧)甲基)-3-氟-4-羟基-3-甲基四氢呋喃-2-位)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；1-((2R,3R,4R,5R)-5-(((4-(2,3-二氢-1H-茚-5-位)-2-氧化-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-位)氧)甲基)-3-氟-4-羟基-3-甲基四氢呋喃-2-位)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；1-((2R,3R,4R,5R)-5-(((4-(2,3-二氢苯并呋喃-6-位)-2-氧化-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-位)氧)甲基)-3-氟-4-羟基-3-甲基四氢呋喃-2-位)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-3-甲基-5-(((2-氧化-4-(5,6,7,8-四氢萘-2-位)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-位)氧)甲基)四氢呋喃-2-位)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；1-((2R,3R,4R,5R)-5-(((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧-6-位)-2-氧化-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-位)氧)甲基)-3-氟-4-羟基-3-甲基四氢呋喃-2-位)嘧啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其中，R1选自H、COR2，其中，R2为不含或含有杂原子的烷基或卤代烷基；X,Y独立地为CR3R4、O或S，其中R3，R4独立地为H，C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；n是1、2、3或4。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其中，R1选自H、COR2，其中，R2为不含或含有杂原子的烷基或卤代烷基；X,Y独立地为CR3R4、O或S，其中R3，R4独立地为H，C1-6烷基或C1-6卤代烷基；n是1、2、3或4。2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，R2为不含或含有1个或2个或3个杂原子的C1-6烷基，所述杂原子为O和/或N。3.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，R1为H、乙酰基、丙酰基、丁酰基或氨基取代丁酰基。4.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，X,Y独立地为CH2、CHCH3、CHCH2CH3、O或S。5.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，X,Y同时为CH2；或者X,Y同时为O；或者，X,Y中的一个为O或S，另一个为CH2。6.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，R1为H、乙酰基、丙酰基、丁酰基或氨基取代丁酰基；X,Y独立地为CH2或O；n为1或2。7.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，所述化合物是如下化合物中的一种：1-((2R,3R,4R,5R)-5-(((4-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-位)-2-氧化-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-位)氧)甲基)-3-氟-4-羟基-3-甲基四氢呋喃-2-位)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；cis1-((2R,3R,4R,5R)-5-(((4-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-位)-2-氧化-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-位)氧)甲基)-3-氟-4-羟基-3-甲基四氢呋喃-2-位)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；cis1-((2R,3R,4R,5R)-5-((((2R,4S)-4-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-位)-2-氧化-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-位)氧)甲基)-3-氟-4-羟基-3-甲基四氢呋喃-2-位)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；1-((2R,3R,4R,5R)-5-(((4-(2,3-二氢-1H-茚-5-位)-2-氧化-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-位)氧)甲基)-3-氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：李本，陈力，翟培彬，
申请(专利权)人：银杏树药业苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32