The invention relates to isoquinoline compounds shown in general formula (A) or their stereoisomers, medicinal salts, hydrates, solvents or crystals, their medicinal compositions and their applications as antiviral drugs. The isoquinoline compounds of the invention have both the activity of inhibiting hepatitis B DNA and the activity of inhibiting hepatitis B surface antigen. Specifically, their applications in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of viral infections such as hepatitis B and its hepatitis B virus (HBV), especially as hepatitis B surface antigen inhibitors (HBV Surface Antigen inhibitors) and hepatitis B DNA production inhibitors (HBV DNA production inhibitors) for treatment and/or prevention Application of hepatitis B and hepatitis B virus.
【技术实现步骤摘要】
新型异喹啉类化合物及其医药用途
本专利技术属于医药化学抗病毒领域，具体涉及一类新型异喹啉类化合物或其立体异构体以及含有异喹啉类化合物或其立体异构体的药物组合物作为抗病毒药物的用途，特别是作为乙肝表面抗原抑制剂(HBVSurfaceantigeninhibitors)和乙肝DNA抑制剂(HBVDNAproductioninhibitors)的药物用于治疗和/或预防感染乙肝病毒的用途，特别是指这类化合物和核苷类药物以及其他药物作为治愈乙肝的药物组合物的用途。
技术介绍
慢性乙型肝炎在全球大约有3.5亿感染，在2011年有78万人因为乙型肝炎死亡，其中中国的乙肝患者占全球的总数的三分之一，中国目前每年用于乙肝治疗的费用超过1000亿，是全球最大的乙肝药物市场。尽管乙肝疫苗已经广泛应用，中国的乙肝病人仍以每年平均250万人左右的速度迅速增长，美国的乙肝病人也以15.4％的速度快速增长。乙肝病毒的携带者大约有25％的病人转变为慢性乙肝，10-30％的慢性乙肝发展为肝硬化或肝癌。慢性乙肝是导致肝硬化的主要因素之一。目前FDA批准的治疗乙肝的药物有7个，他们分别是干扰素-α，聚...
【技术保护点】
1.通式(A)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，
【技术特征摘要】
1.通式(A)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其中，Z1选自N、O、S或CR1，其中R1为H、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基；或者R1选自烃及烃氧类取代基；Z2选自N或CR2，其中R2为H、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基；或者R2选自烃及烃氧类取代基；或者，Z1，Z2之间形成4-8元饱和或不饱和环，该环未被取代或被选自卤素，OH，巯基，NO2，氨基，胺基，羧基，氰基以及未被取代或为卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的碳数1-20的饱和或不饱和的烃基中的一个或多个取代基所取代；R3选自烃及烃氧类取代基；Z3选自N、CR4或化学键，其中R4为H、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基；或者R4选自烃及烃氧类取代基；W为CR5R5′、N、S、O、C＝O、O＝S＝O、NH、N(CH3)或W和R6形成双键，其中R5、R5′独立的选自氢、卤素、碳数1-12的烷基、碳数1-12的烷氧基、碳数3-6的环烷基；R6、R6′独立选自氢、杂芳基、烃及烃氧类取代基或CR6R6′为C＝O；或者，上述的Z3与R5之间、R5与R6之间、R6与R6′这三组基团中有一组形成4-8元饱和或不饱和环，该环未被取代或被选自卤素，OH，巯基，NO2，氨基，胺基，羧基，氰基以及未被取代或为卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的碳数1-20的饱和或不饱和的烃基中的一个或多个取代基所取代；R7为氢、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基，或者R7选自烃及烃氧类取代基；Z4选自(i)COOR8，其中R8选自氢、烃及烃氧类取代基；(ii)4-8元杂芳环，其未被取代或被选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、氰基中的一个或多个取代基所取代；(iii)NHCOR9，其中R9为氨基；未被取代或为选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的胺基；(iv)C(＝O)N(RL′)SO2RL″，其中RL′选自氢、甲基或环丙烷，RL″选自未被取代的或为卤素取代的碳数1-6的烃基，氨基，未被取代或为选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的胺基；(v)磷酸；以及(vi)硼酸；R9为氢、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基，或者R9选自烃及烃氧类取代基；所述的烃及烃氧类取代基包括碳数1-20的饱和或不饱和的烃基或烃氧基，其未被取代或为选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代，且其未被间断或被选自O，S，NH，C＝O，C＝S，O＝S＝O中的一个或多个所间断。通式(I)中，除去活泼氢之外，所有的氢原子都可以分别独立地被氘取代。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：所述的烃及烃氧类取代基包括碳数1-6的烷基或烷氧基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、巯基、NO2、氨基、羧基、氰基取代，且其未被间断或被选自O，S，NH，C＝O，C＝S，O＝S＝O中的一个或二个所间断；3-6元环烷基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、巯基、NO2、氨基、氰基、甲基、乙基及异丙基中的一个或多个所取代，且其未被间断或被选自O，S，NH，C＝O，C＝S，O＝S＝O中的一个或二个所间断；碳数6-10的芳基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、巯基、NO2、氨基、氰基、甲基、乙基及异丙基中的一个或多个所取代；以及碳数5-10的杂芳基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、巯基、NO2、氨基、氰基、甲基、乙基及异丙基中的一个或多个所取代。3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：所述烃及烃氧类取代基包括碳数1-6的直链或支链烷基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个所取代，且其未被间断或被一个或二个O所间断；碳数1-6的直链或支链烷氧基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个所取代，且其未被间断或被一个O所间断。4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：Z1为N或CR1，Z2为N或CR2，其中R1，R2独立地为F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、氟代甲基、氯代甲基、氟代乙基、氯代乙基、氟代异丙基、氯代异丙基。5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：R3为碳数1-6的直链或支链烷基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种取代基取代，且其未被间断或被一个或二个O所间断。6.根据权利要求5所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：R3为(CH2)nOCH3，其中n为1、2、3、4或5。7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：R7，R9独立地为氢、卤素、碳数1-6的直链或支链烷基，其中卤素优选为F、Cl或Br，烷基优选为甲基、乙基或异丙基。8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：Z1，Z2不同时为N。9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：Z1，Z2，Z3三者中只有一个为N或均不为N。10.根据权利要求1至9中任一项权利要求所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：所述的化合物的结构式如式I、II、III或IV所示：式I中，Z1，Z2，Z3，R3，R5，R5′，R6，R6′，R7，R8以及R9的定义如前所述；式II中，R1，R2，R5′，R6，R6′，R7，R8以及R9的定义如前所述；X、Y独立选自(CH2)m、S、O、O＝S＝O、NH、...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈力，翟培斌，
申请(专利权)人：银杏树药业苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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