可用于治疗正粘病毒感染的三环化合物制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物，包括其药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于治疗正粘病毒感染的三环化合物
本专利技术提供抑制正粘病毒复制的化合物，因此可用于治疗由正粘病毒引起的病毒感染。本专利技术还提供含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗或预防由正粘病毒引起的病毒感染。技术背景正粘病毒具有负义单链RNA基因组，并且在感染细胞的细胞核中复制，因为它们缺乏产生帽结构以产生其自身mRNA的机制。正粘病毒家族的成员具有带内切核酸酶活性的RNA依赖性RNA聚合酶，其切割细胞mRNA的带帽5'末端的一部分；然后RNA聚合酶使用切割产物作为合成病毒mRNA的引物。这个过程被称为抢帽。该核酸内切酶已被公认为开发有效针对正粘病毒的抗病毒药物的有希望的靶标。ACSMed.Chem.Letters,2014,vol.5,61-64.该内切核酸酶的抑制剂已有公开，例如，在WO2015/038660和US2015/0072982、WO2010/147068和US2013/0197219中，其报道了这些抑制剂可用于治疗哺乳动物的流感感染。正粘病毒家族包括甲型流感、乙型流感和丙型流感(所有这些都可以感染人类)，以及一些通常不感染人类的其他几种病毒。甲型流感是人类中这些病原体中毒性最强的，通常占典型流感季节期间严重流感病例中的大多数。据估计，尽管广泛使用疫苗来降低流感的发病率，但美国每年有多达40,000人死于流感，因此非常需要有效治疗流感尤其是甲型流感的抗病毒疗法。本专利技术提供抑制正粘病毒(包括甲型流感、乙型流感和丙型流感)复制的化合物。不受理论束缚地，据信这些化合物通过抑制病毒聚合酶的内切核酸酶功能而实现其抗病毒作用。因为这种内切核酸酶在甲型流感病毒(同上)中高度保守，所以这些化合物特别适用于治疗甲型流感。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：G是H或选自–C(O)R、–C(O)-OR、-C(RG)2-O-C(O)R、–C(RG)2-O-C(O)-OR、–C(O)-NR2和–C(RG)2-O-C(O)NR2的基团,其中每个R独立地为C1-C4烷基、苯基、吡啶基、C3-C7环烷基或含选自N、O和S的一个或两个杂原子作为环成员的3-6元杂环；且各R可选被一个或两个选自卤素、CN、-OH、氨基、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代；且各RG独立选自氢和C1-4烷基；X1是CRX1或N,其中RX1是H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、CN、COOH，或含有1-4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，并且任选被1-2个选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团取代；X2是CRX2或N，其中RX2是H、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；X3是CRX3或N，其中RX3是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；条件是如果X1和X3中的任何一个或两个代表N，则X2为CRX2；R1是H、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；R2和R3独立地为H、C1-4烷基或C3-5环烷基，其中每个C1-4烷基和C3-5环烷基可选被一个或两个选自卤素、CN、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的基团取代；或者R2和R3与两者所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环或具有一个氧作为环成员的3-5元环醚环；环A是含有至少一个碳环原子和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环成员的五元杂芳环，其中Z1是N、O或S；Z2和Z3独立地为CRz、N、NRz、O或S；和Z4和Z5各自独立地代表C或N，条件是Z4和Z5不同时为N，其中各Rz独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基、C1-4烷氧基、CN、CON(R4)2和C1-4卤代烷基，其中C1-4烷基可选被一个或两个选自-OR4、-N(R4)2、COOR4、CON(R4)2和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂环的基团取代；每次出现的R4独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂环，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂环各自可选地被一个或两个独立地选自卤素、-OH、C1-2烷基和-O(C1-2烷基)的基团取代；可选地将两个直接连接到相同氮原子上的R4基团一起形成4-6元杂环，其可选含有选自N、O和S的另外杂原子作为环成员并可选被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、-OH、C1-2烷基和-O(C1-2烷基)；Ar1和Ar2各自表示苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，并且各自独立地被至多三个选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃、-S(C1-3烷基)、-SO2(C1-3烷基)和CN的基团取代；并且Ar1和Ar2任选地通过式-C(RL)2-L-的桥连接在一起以形成三环体系，其中每个Ar1和Ar2任选被至多两个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃、-S(C1-3烷基)、-SO2(C1-3烷基)和CN的基团取代，其中L选自S、S＝O、SO2、O、C(RL)2和CF2，且各RL独立选自氢或C1-2烷基；其在本文中进一步描述。如本文提供的数据所示，式(I)化合物是流感病毒的内切核酸酶功能的抑制剂，并且它们抑制流感病毒的复制。因此，这些化合物可用于治疗或预防在易感这种感染的哺乳动物中的正粘病毒感染，并且特别适用于治疗人类的流感病毒感染。它们还可用于抑制细胞中正粘病毒(包括流感病毒)的复制。另一方面，本专利技术提供药物组合物，其包含混合有至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的式(I)化合物，可选混合有两种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。另一方面，本专利技术提供了治疗感染甲型、乙型或丙型流感的对象的方法，其包括向需要这种治疗的对象施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其任何亚属或亚种，或包含所述化合物的药物组合物。对象可以是哺乳动物，并且优选是人，尽管本专利技术的化合物和方法适用于治疗感染甲型流感、乙型流感或丙型流感以及其它正粘病毒的其他物种。本专利技术包括本文所述的式(I)的化合物和式(I)的亚属，以及这些化合物的所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)(除非明确描述了特定的异构体)，以及互变异构体和其同位素富集形式(包括氘取代)以及药学上可接受的盐。本专利技术化合物还包含式(I)(或其子式)化合物及其盐的多晶型物。专利技术详述除非另有明确规定，否则以下定义适用：如本文所用，术语“卤素”或卤是指氟、溴、氯或碘，特别是当与烷基连接时是指氟或氯，并且当在芳基或杂芳基上时还包括溴或碘。除非另有说明，本文所用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。如本文所用，术语“烷基”是指具有至多10个碳原子的完全饱和的支链或无支链的烃部分。除非另外提供，否则烷基是指具有1至6个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.08 US 62/305,3921.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：G是H或选自–C(O)R、–C(O)-OR、-C(RG)2-O-C(O)R、–C(RG)2-O-C(O)-OR、–C(O)-NR2和–C(RG)2-O-C(O)NR2的基团,其中每个R独立地为H或选自C1-C4烷基、苯基、吡啶基、C3-C7环烷基和含选自N、O和S的一个或两个杂原子作为环成员的3-6元杂环；且不是H的各R可选被一个或两个选自卤素、CN、-OH、氨基、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代；且各RG独立选自氢和C1-4烷基；X1是CRX1或N,其中RX1是H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、CN、COOH，或含有1-4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，并且任选被1-2个选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团取代；X2是CRX2或N，其中RX2是H、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；X3是CRX3或N，其中RX3是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；条件是如果X1和X3中的任何一个或两个代表N，则X2为CRX2；R1是H、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；R2和R3独立地为H、C1-4烷基或C3-5环烷基，其中每个C1-4烷基和C3-5环烷基可选被一个或两个选自卤素、CN、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的基团取代；或者R2和R3与两者所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环或具有一个氧作为环成员的3-5元环醚环；环A是含有至少一个碳环原子和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环成员的五元杂芳环，其中Z1是N、O或S；Z2和Z3独立地为CRz、N、NRz、O或S；和Z4和Z5各自独立地代表C或N，条件是Z4和Z5不同时为N，其中各Rz独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基、C1-4烷氧基、CN、CON(R4)2和C1-4卤代烷基，其中C1-4烷基可选被一个或两个选自-OR4、-N(R4)2、COOR4、CON(R4)2和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂环的基团取代；每次出现的R4独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂环，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂环各自可选地被一个或两个独立地选自卤素、-OH、C1-2烷基和-O(C1-2烷基)的基团取代；可选地两个直接连接到相同氮原子上的R4基团一起形成4-6元杂环，其可选含有选自N、O和S的另外杂原子作为环成员并可选被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、-OH、C1-2烷基和-O(C1-2烷基)；Ar1和Ar2各自表示苯基或含有1-3个选自N、O和S的...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·简恩，D·C·克斯特，J·R·曼宁，J·C·萨顿，B·R·塔弗特，万里凤，赵谦，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH