本发明专利技术涉及一种结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物及其药学用途，根据本发明专利技术的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生物相比于恩替卡韦而表现出显著低的溶解度和溶出速度。根据本发明专利技术的恩替卡韦的脂肪酸聚合物在被制造成注射剂等非口服给药用制剂的情况下，在单次给药后可以表现出数周以上的持续的效果，并且可以大幅改善患者的服药依从性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物及其药学用途
本专利技术涉及一种结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物及其药学用途。用于将现有的用于口服用的恩替卡韦前体药物化而制造缓释性非口服给药用药物。
技术介绍
恩替卡韦(entecavir)，即如下述化学式1的化合物2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-1H-嘌呤-6(9H)-酮是核苷类的抗病毒药。[化学式1]恩替卡韦是在市场上销售中的抗-HBV(B型肝炎病毒)药物中表现出最高的抗-HBV活性的药物。恩替卡韦的抗-HBV活性已知比拉米夫定(lamivudine)及阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil)分别高100倍及30倍以上。并且，副作用小并在对拉米夫定表现出耐性的患者具有治疗效果。因此，恩替卡韦作为对B型肝炎有用的治疗剂而被使用。HBV感染治疗中，需要长时间服用恩替卡韦制剂，但是由于恩替卡韦需要避开饭点而每日口服给药，因此存在患者的服药依从性降低的问题。因此，需要开发一种能够通过一次的给药表现出长时间的抗-HBV活性的药物。为此，设计基于生物降解性高分子的微球剂型而设计了皮下注射剂型或尝试了基于脂类的缓释性注射剂型(depot)。但是，由于恩替卡韦对疏水性高分子及脂类物质的低的亲和性，以及对水溶性介质的非常高的溶解度，搭载于这些剂型的药物没有被缓释而存在被急剧释放到介质的问题。并且，在将药物搭载于高分子或脂类物质的载体的过程中，药物的损失不可避免地发生，并且在载体部分破坏或变形的情况下，存在搭载于内部的药物可能急剧脱出的问题。另外，前体药物(prodrug)化是通过药物结构变化改善在药物使用过程，即药物的给药、吸收、分布、排泄及代谢等过程中产生的不理想的药物的动态的方法。尤其，将脂肪酸共价结合，即酰化的前体药物化技术减少药物的水溶解度，从而可以用于设计缓释性或持续释放剂型。如上所述，在将酰化的前体药物在利用肌肉或皮下注射剂给药的情况下，在生物体内以固体状态的存储型存在，并被缓慢地溶解(dissolution)及加水分解(hydrolysis)而被分解为活性型的药物和脂肪酸。此时，对于大部分情形而言，药物的吸收速度由药物的溶解速度确定。通过加水分解而作为副产物(byproduct)产生的酸(acid)通过生物体内代谢过程而被去除，通过上述过程产生的副产物也可能会引起炎症、急性及慢性毒性的副作用。为了使没有毒性或者最小化毒性的生物体来源物质产生为副产物而将脂肪酸酰化的方法是能够防止由于持续性药物的开发及副产物导致的毒性的前体药物化的良好的方法之一。作为将脂肪酸酰化而表现出缓释性的前体药物化药物的示例，有作为精神神经系药物的帕潘立酮(Paliperidone)及阿立哌唑(Aripiprazole)。对于如上所述的精神神经系药物而言，考虑到患者抗拒服用药物本身，在临床现场需要能够通过1次给药使药效维持预定时间的剂型，因此开发了缓释性注射剂。但是，这种前体药物化过程根据个别药物的结构而不同，因此存在难以利用通常的技术合成酰化的恩替卡韦。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的在于提供一种结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物及其药学用途。技术方案为了实现上述目的，本专利技术提供一种用下述化学式2表示的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物、其药学可用盐或它们的水化物。[化学式2]在上述式中，R1是C4至C20的直链或侧链烷基、烯基或炔基中的一个。并且，本专利技术提供一种用于预防或治疗B型肝炎的药学组成物，其作为有效成分而含有用下述化学式2表示的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物、其药学可用盐或它们的水化物，[化学式2]在上述式中，R1是C4至C20的直链或侧链烷基、烯基或炔基中的一个。有益效果本专利技术涉及一种结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物及其药学用途，根据本专利技术的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生物相比于恩替卡韦而表现出显著低的溶解度和溶出速度。根据本专利技术的恩替卡韦的脂肪酸聚合物在被制造成注射剂等非口服给药用制剂的情况下，在单次给药后可以表现出数周以上的持续的效果，并且可以大幅改善患者的服药依从性。附图说明图1是示出根据本专利技术的溶出试验结果的图。最优实施方式本专利技术人试图减小由于高的水溶性而难以实现缓释性制剂化的恩替卡韦的水溶性，为此，确立了对恩替卡韦酰化多个脂肪酸的方法，并且通过此合成了恩替卡韦的衍生物，从而完成了本专利技术。本专利技术提供用下述化学式2表示的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物、其药学可接受的盐或它们的水化物。[化学式2]在上述式中，R1可以是C4至C20的直链或侧链烷基、烯基或炔基中的一个。并且，将所述化学式2的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物具体举例的话如下，但不限于此。(1)[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]己酸甲酯(2)[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]辛酸甲酯(3)[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]癸酸甲酯(4)[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]十二酸甲酯(5)[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]十四酸甲酯(6)[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]十六酸甲酯(7)[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]十八酸甲酯将上述的具体举例的根据本专利技术的所述化学式2的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物的结构表示于表1。[表1]并且，本专利技术除了所述化学式2的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物以外，还可以包括能够由此制造的可实现的所有溶剂化物、水化物、同分异构物等。另外，本专利技术可以如以下反应式1所示地制造化学式2的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物。[反应式1]在上述式中，R1可以是C4至C20的直链或侧链烷基、烯基或炔基中的一个，R2可以是羟基、卤基、-OR3或者-O2R3。在上文中，卤基可以是氟、氯、溴或碘。在上文中，R3可以是1～20个碳的烷基。在上文中，“烷基”这一术语无论被单独使用或与其他基团一起使用，都表示由碳原子及氢原子构成的形成直链或支链的1价碳化氢基团。具体地，本专利技术可以使化学式1的恩替卡韦或其水化物与化学式3的脂肪酸进行反应而得到化学式2的恩替卡韦衍生化合物。[反应式1]在上述式中，R1表示C4至C20的烷基。在上述反应式2中，化学式2的结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物可以通过利用偶联剂(couplingreagent)的酰化(acylation)反应而得到。上文中的偶联剂包括二环己基碳二亚胺(dicyclohexylcarbodiimide；DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(N,N'-diisopropylcarbodiimide；DIC)、1-乙基-(3-二甲氨基丙基)-3-碳二亚胺(1-Eth本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用下述化学式2表示的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物、其药学可接受的盐或它们的水化物，[化学式2]
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.07 KR 10-2016-01296471.一种用下述化学式2表示的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物、其药学可接受的盐或它们的水化物，[化学式2]在上述式中，R1是C4至C20的直链或侧链烷基、烯基或炔基中的一个。2.如权利要求1所述的用化学式2表示的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物、其药学可接受的盐或它们的水化物，其特征在于，用所述化学式2表示的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物为选自由[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]己酸甲酯、[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]辛酸甲酯、[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]癸酸甲酯、[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]十二酸甲酯、[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]十四酸甲酯、[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]十六酸甲酯、[(1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊基]十八酸甲酯组成的群中的任意一个。3.如权利要求1所述的用化学式2表示的共价结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物、其药学可接受的盐或它们的水化物，其特征在于，所述药学可接受的盐为选自由盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、钠盐、钾盐、锂盐、钙盐和镁盐组成的群的任意一个。4.一种用于预...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜明柱，韩荣泽，李大路，扈铭眞，
申请(专利权)人：檀国大学天安校区产学合作团，
类型：发明
国别省市：韩国,KR
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