一种恩替卡韦中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种式（I）所示的恩替卡韦中间体的制备方法，所述方法按如下步骤进行：以式（II）所示的中间体为原料，以式（III）所示的聚苯乙烯负载的高价碘为氧化剂，以催化量的N‑羟基二酰亚胺类化合物为助氧化剂，在添加剂作用下，制备了式（I）。本发明专利技术的有益效果是价格较贵的碘经聚苯乙烯负载后，可经简单过滤回收、循环利用，生产成本低，本制备方法适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种恩替卡韦中间体的制备方法
本专利技术涉及药物中间体的制备方法，具体地说是一种恩替卡韦中间体的制备方法。
技术介绍
恩替卡韦(Entecavir)为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV)多聚酶具有抑制作用。目前主要用于乙肝抗病毒治疗，具有起效快，抵制乙肝病毒强，低耐药的特点，是慢性乙肝患者抗病毒治疗的首选药。（2R,3S,5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基）二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊酮[式（I）]是制备恩替卡韦的关键中间体，通常用（1S，2S，3S,5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基）二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊醇[式（II）]氧化制得。目前式（I）的生产大多采用Dess-Martin试剂氧化法，该法虽然反应条件温和，收率高，但Dess-Martin试剂价格昂贵，反应后生成的副产物碘化合物不能循环利用，导致生产成本增高，同时Dess-Martin试剂运输困难和保存麻烦，给生产带来不便。为了克服这些缺点，将高价碘负载于聚苯乙烯聚合物上，制成环保型氧化剂，这种氧化剂稳定，不污染环境且易保存，在反应后处理中，经简单过滤即可将含碘聚合物回收，含碘聚合物再继续制备成高价碘氧化剂循环使用，降低生产成本。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种恩替卡韦中间体的制备方法。本专利技术采用如下技术方案：氮气和冰浴下，将式（III）所示的聚苯乙烯负载的高价碘氧化剂、催化量的N-羟基二酰亚胺类化合物助氧化剂和添加剂加入无水CH2Cl2中，搅拌10min，18-20℃下滴加式（II）所示的中间体的CH2Cl2溶液，保温反应12h，制备了式（I）。副产物聚苯乙烯负载碘[式（IV)]经过滤回收。所述氧化剂式（III）的制备方法包括以下步骤：式中，R独立选自O2CCF3和(OH)OTs。所述N-羟基二酰亚胺类化合物助氧化剂选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI），N-羟基丁二酰亚胺（NHSI），N-羟基-1H-吡咯-2,5-二酮（NHMI），N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺，1-羟基苯并三氮唑，3-羟基-4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三氮嗪和N-羟基戊二酰亚胺中的一种或几种。所述添加剂选自无水叔丁醇，无水吡啶，无水叔胺中的一种或几种。所述回收的副产物聚苯乙烯负载碘[式（IV)]重新溶于CH2Cl2，用醇析出除去杂质后，再按权利要求2的方法制备成式（III）循环利用。与现有公开的内容相比，本专利技术的有益效果在于，以聚苯乙烯负载的高价碘辅以助氧化剂代替昂贵、危险的Dess-Martin试剂进行氧化反应，可以低成本的制备恩替卡韦关键中间体式（I)。副产物聚苯乙烯负载碘[式（IV)]可回收，经加工后循环利用。具体实施方式下面结合具体的优选实施例来进一步说明本专利技术的技术方案。实施例1将20g(80mmol)三苯基膦加入到50mLCH2Cl2中，搅拌溶解，再滴入6.0mL(96mmol)CH3I，室温搅拌1h，旋干，固体40℃下真空干燥12h，得碘化甲基三苯基膦白色粉末，收率97%，mp185-187℃。N2下，将16g(40mmol)碘化甲基三苯基膦加入到200mLTHF中，搅拌，冷却到-78℃，加入20mL(48mmol)叔丁基锂，反应30min，继续加入9.3g(40mmol)对碘苯甲醛，搅拌30min后，自然升温至室温，在加热至55℃，反应5h，加入20mL饱和氯化铵溶液，蒸除THF，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得对碘苯乙烯，收率77%，mp38-41℃。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.2(d,J=10.85Hz,1H),5.77(d,J=17.60Hz,1H),6.65(dd,J=17.60,10.85Hz,1H),7.15(d,J=8.21Hz,2H),7.66(d,J=8.50Hz,2H)。氮气保护下，将20mL溶解4.6g对碘苯乙烯的CH2Cl2溶液、0.6mLα-氯代乙苯和1.1mL四正丁基氯化铵加入反应器中，-15℃下加入3mL预冷的TiCl4,反应5h，向反应体系中加入10mL甲醇，用1%HCl溶液洗涤，然后水洗至中性，过滤，真空干燥，所得粗品溶于CH2Cl2，然后慢慢滴加至40mL石油醚中，析出沉淀，干燥得对碘聚苯乙烯[式（IV)]。收率79%，mp118-135℃.将74.1mL(0.78mol)的醋酐加入反应器中，40℃下慢慢滴加20mL(0.66mol)30%的H2O2,保温反应4h，然后加入2g对碘聚苯乙烯[式（IV)]，保温反应72h，减压蒸除大部分乙酸酐和水，冷至室温，慢慢滴入50mL乙醇中，析出浅黄色固体，抽滤并用少量乙醇洗涤，室温晾干，得聚苯乙烯负载的二醋酸碘[式（IIIa)]，收率75%，mp:140-142℃。IR（neat）3433，2930，1712，1000，823cm-1。实施例2氮气和冰浴下，将10.1g(29mmol)式（IIIa）和9mL无水吡啶加入到120mL无水CH2Cl2中，搅拌，再加入0.47g(2.9mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺，搅拌10min，18-20℃下滴加3g(3.6mmol)式（II）所示的中间体的30mL无水CH2Cl2溶液，保温反应12h，将反应液缓缓倒入预先配好的乙酸乙酯（60mL）、10%NaHSO3(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和饱和NaCl(100mL)的混合液中，剧烈搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，回收聚苯乙烯碘[式（IV)]。滤液静置分层，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得式（I）的黄色固体，收率98.7%。1HNMR(DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.79-6.74(s,29H),5.33(m,2H),5.11(m,1H),4.43(m,3H),3.67(s,4H)；ESI-MS(m/z):882.4[M+H]+。将上述回收的聚苯乙烯碘[式（IV)]溶于15mLCH2Cl2，慢慢加入到120mL甲醇中，析出固体，干燥，再按上述方法与醋酐和H2O2反应制备式（IIIa)，循环利用。实施例3将2g聚苯乙烯负载的二醋酸碘[式（IIIa)]加入15mLCH2Cl2中，再加入4mL三氟乙酸，室温搅拌12h，浓缩至一定体积，过滤，乙醚洗涤，干燥，得聚苯乙烯负载的二三氟乙酸碘[式（IIIb)]。氮气和冰浴下，将12.9g(29mmol)式（IIIb）和10mL无水叔丁醇加入到120mL无水CH2Cl2中，搅拌，再加入0.33g(2.9mmol)N-羟基丁二甲酰亚胺，搅拌10min，18-20℃下滴加3g(3.6mmol)式（II）所示的中间体的30mL无水CH2Cl2溶液，保温反应15h，将反应液缓缓倒入预先配好的乙酸乙酯（60mL）、10%NaHSO3(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和饱和NaCl(100mL)的混合液中，剧烈搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，回收聚苯乙烯碘[式（IV)]。滤液静置分层，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得式（I）的浅黄色固体，收率98.4%。将上述回收的聚苯乙烯碘[本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种恩替卡韦中间体的制备方法，其特征在于，式（I）所示的中间体，采用以下步骤制备：氮气和冰浴下，将式（III）所示的聚苯乙烯负载的高价碘氧化剂、催化量的N‑羟基二酰亚胺类化合物助氧化剂和添加剂加入无水CH2Cl2中，搅拌10min，18‑20℃下滴加式（II）所示的中间体的CH2Cl2溶液，保温反应12h，制备了式（I），副产物聚苯乙烯负载碘[式（IV)]经过滤回收、循化利用

【技术特征摘要】
1.一种恩替卡韦中间体的制备方法，其特征在于，式（I）所示的中间体，采用以下步骤制备：氮气和冰浴下，将式（III）所示的聚苯乙烯负载的高价碘氧化剂、催化量的N-羟基二酰亚胺类化合物助氧化剂和添加剂加入无水CH2Cl2中，搅拌10min，18-20℃下滴加式（II）所示的中间体的CH2Cl2溶液，保温反应12h，制备了式（I），副产物聚苯乙烯负载碘[式（IV)]经过滤回收、循化利用。2.如权利要求1所述的一种恩替卡韦中间体的制备方法，其特征在于，氧化剂式（III）的制备方法采用以下步骤：式中，R独立选自O2CCF3和(OH)OTs。3.如权利要求1所述的一种恩替卡韦中间体的制备方法，其特征在于，所述N-羟基二酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：史兰香，张宝华，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北,13