一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种雾化吸入用福多司坦的溶液制剂及其制备方法，单剂量的福多司坦雾化吸入用溶液制剂包括以下组分：20‑120mg福多司坦或其盐和/或其水合物(以游离福多司坦计)、0.5‑2mg金属络合剂、适量的pH调节剂及注射用水。本发明专利技术制备的雾化吸入用福多司坦的溶液制剂，具有高效、低毒、稳定性好、安全度高的特点，用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难和痰阻塞气管等病的治疗。

A solution preparation for fodostane aerosol inhalation and its preparation method

The invention discloses a solution preparation of fodostane for atomizing inhalation and a preparation method thereof. A single dose of fodostane solution preparation for atomizing inhalation includes the following components: 20 120 mg fodostane or its salt and/or hydrate (measured by free fodostane), 0.5 2 mg metal complexing agent, an appropriate amount of pH regulator and water for injection. The solution preparation of fodostane for aerosol inhalation prepared by the invention has the characteristics of high efficiency, low toxicity, good stability and high safety, and is used for the treatment of phlegm stickiness caused by chronic bronchitis, bronchial asthma, sputum difficulty and phlegm obstruction of trachea and other diseases.

【技术实现步骤摘要】
一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种吸入用福多司坦雾化溶液制剂及其制备方法。
技术介绍
由于人口密集、吸烟人群较多及环境污染等因素，近年来呼吸系统疾病的发病率及病死率均居高不下，据美国统计学年鉴的数据，在所有的死因归类中，与呼吸道相关疾病(不包括肿瘤)的死因排位从1970年的第10位上升到1991年的第4位(慢性阻塞性肺病)及第8位(肺炎、流感及其上呼吸道感染)，而我国呼吸系统疾病的发病率在任何年龄组均占多种疾病之首。这一问题日益引起人们的重视，因此治疗呼吸系统疾病的药物(简称呼吸药)的开发也成为药物研究的重要研发领域。咳嗽、咯痰是临床上呼吸系统疾病常见的症状，过于频繁的剧咳，不仅增加患者的痛苦，影响休息和睡眠，增加体力消耗，甚至促进病症的发展，产生其他并发症，如肺炎、慢性咽炎、慢性支气管炎、支气管扩张、肺脓肿与空洞型肺结核等。此时除针对呼吸系统疾病对症下药治疗外，还需适当应用镇咳祛痰药，以缓解咳嗽。应用镇咳药只是缓解症状，根本的是要针对咳嗽的病因治疗。大多数的咳嗽是由炎症介质如气管炎、哮喘、肺炎和肺肿瘤等病症时过量释放的介质所引起；故还需针对病情使用祛痰药。福多司坦是一种新型的祛痰药，属于半胱氨酸衍生物。于2001年12月17日首次在日本上市，其基本药理作用是杯状细胞增生抑制作用和使支气管分泌物中粘蛋白的二巯键断裂作用对呼吸道的粘液、粘膜正常状态的调节作用，是一种高效低毒的祛痰药，预计将成为溴己新、乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等同类药的更新换代产品。福多斯坦是一种相对较为稳定的化合物，当其单独存在于空气中时，即使湿度较高也很稳定，而且无变色现象发生。但是，当其与固体制剂中经常使用的填充剂，如各种糖类、纤维素类、糖醇类在一起使用时会发生变色，不仅影响样品的外观，有时还会引起含量的降低。目前，国内只有片剂、颗粒剂、胶囊剂上市，大多为口服制剂，流动性差，易吸湿而影响制剂的长期稳定，且在服用中会对胃肠道黏膜造成一定的损伤。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂，用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难和痰阻塞气管等病的治疗。该制剂由口鼻直接吸入，避免了肝脏的首过效应及胃肠道的破坏与降解，并且大大减少了肝肾对药物的代谢过程，极大降低了对患者的器官损伤。本专利技术吸入用溶液制剂弥补了目前国内市场上的空白，提供了一种福多司坦新型安全有效的给药制剂及给药方式。本专利技术的第一目的在于提供一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂，采用以下技术方案：一种福多司坦的雾化吸入用溶液制剂，主要包括以下成分：福多司坦、其盐和/或其水合物、金属络合剂、pH调节剂及注射用水。所述制剂还包括一种或多种适用于肺部给药的药用辅料，所述药用辅料可以包括抗氧化剂、表面活性剂等。所述制剂单剂量为：20-120mg福多司坦或其盐和/或其水合物(以游离福多司坦计)、0.1-5mg金属络合剂、适量的pH调节剂及注射用水。所述制剂单剂量优选为：50-100mg福多司坦或其盐和/或其水合物(以游离福多司坦计)、0.5-2mg金属络合剂、适量的pH调节剂及注射用水。本专利技术提供的单剂量福多司坦吸入溶液采用单剂量药物包装，所述的单剂量是指单次吸入所使用的药用活性成分的剂量。所述pH调节剂为盐酸、硫酸等强酸性溶液。所述pH值调节为3.0-5.5，优选pH值为3.5-4.0。溶液偏酸性，可以提高福多司坦的稳定性。所述金属络合剂为依地酸、依地酸二钠、依地酸钙钠等依地酸盐类中的一种或其以任何比例混合的混合物。这几种络合剂对金属离子都有较强的络合能力，且络合的离子种类众多，其中优选依地酸盐(例如钙盐、钠盐)，尤其优选依地酸二钠(EDTA-2Na)，以避免由配液过程引入的金属离子对药液质量产生影响。本专利技术提供的福多司坦雾化吸入用溶液制剂与现有技术中的其它制剂相比，不仅疗效和雾化效果大幅提高，并且解决了福多司坦现有制剂中稳定性差的问题。本专利技术的另一目的在于提供一种所述福多司坦雾化吸入用溶液制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：1)向配液器中加入50-80％用水总量的注射用水，水温控制在25±10℃，并向注射用水内充氮气保护，持续至配液结束，并保持配液罐中氮气正压，测定残氧＜2mg/L后进行下一步操作；2)准确称取处方量的金属络合剂，缓缓加入至注射用水中，搅拌至金属络合剂全部溶解；3)后缓慢加入处方量的福多司坦，搅拌至其全部溶解；4)加入pH调节剂调节pH至3.0-5.5，同时测定残氧至＜2mg/L进行下一步操作；5)补加注射用水至全量，搅拌使其混合均匀；6)用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，均为无菌过滤，并充氮气，灌封于安瓿中，装量为5ml。本专利技术提供的雾化吸入用溶液制剂为单剂量，使用过程便捷，无需稀释、配制；可大大降低使用过程中的微生物污染和浪费，采用单次用药的剂量而避免了多剂量大包装溶液所导致的反复量取、反复稀释配制易滋生微生物的弊端。本专利技术提供了一种现有技术所缺乏的药用剂量准确，药品质量优质、稳定，临床应用安全、简捷的新制剂及其制备方法。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：(1)与其他剂型相比，药物直接到达靶器官，避免了肝脏的首过效应及胃肠道的破坏与降解，降低了全身器官尤其是肝肾损伤，用药更安全。(2)本专利技术是吸入制剂，针对呼吸系统疾病具有起效快的优点，避免了药物需先经胃肠道吸收，然后再随血液循环发挥全身作用，起效慢的缺陷。(3)提高了福多司坦的稳定性，经过稳定性评价，长期放置各项检测指标没有明显变化，保证有效期内产品质量合格；(4)加入的辅料种类少，用药安全性高；生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。凡依照本
技术实现思路
进行的任何本领域的等同替换，均属于本专利技术的保护范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。实施例1：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL处方：实施例2：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL处方：实施例3：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL处方：实施例4：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL处方：实施例5：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL处方：实施例6：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL处方：实施例7：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL处方：实施例8：制备福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000ml(实施例5的处方比例)1)向配液器中加入用水总量70％注射用水700ml，水温控制在30℃，并向注射用水内充氮气保护，持续至配液结束，并保持配液罐中氮气正压，测定残氧量为1.6mg/L后进行下一步操作；2)准确称取金属络合剂依地酸二钠2g，缓缓加入至注射用水中，搅拌至金属络合剂全部溶解；3)后缓慢加入福多司坦20g，搅拌至其全部溶解；4)加入pH调节剂调节pH至4.0，同时测定残氧量为1.5mg/L进行下一步操作；5)补加注射用水至全量1000ml，搅拌5分钟使其混合均匀；6)用0.45微米滤膜进行初本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂，其特征在于所述制剂包括福多司坦其盐和/或其水合物的水溶液。

【技术特征摘要】
1.一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂，其特征在于所述制剂包括福多司坦其盐和/或其水合物的水溶液。2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难和痰阻塞气管等病的治疗。3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述制剂包括福多司坦、其盐和/或其水合物、金属络合物及注射用水。4.根据权利要求1-3任一项所述的制剂，其特征在于所述制剂包括：福多司坦、其盐和/或其水合物、金属络合剂、pH调节剂及注射用水。5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于所述制剂还包括一种或多种适用于肺部给药的药用辅料，所述药用辅料包括抗氧化剂、表面活性剂。6.根据权利要求1-5所述的制剂，其特征在于所述制剂单剂量为：20-120mg福多司坦、其盐和/或其水合物(以游离福多司坦计)、0.1-5mg金属络合剂、适量的pH调节剂及注射用水。7.根据权利要求1-6任意一项所述的制剂，其特征在于所述制剂单剂量为：50-100mg福多司坦、其盐和/或其水合物(以游离福多司坦计)、0.5-2mg金属络合剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：张保献，胡杰，
申请(专利权)人：北京盈科瑞创新药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11