本发明专利技术涉及用于合成莫吉斯坦的方法，莫吉斯坦是（Ｒ，Ｓ）－３－［２－［（２－甲氧基苯氧基）甲基］－１，３－噻唑烷－３－基］－３－氧丙酸乙酯，所述方法包括以下步骤：形成式２－［（２－甲氧基苯氧基）甲基］－１，３－二氧戊环（４）的新的环状中间体；形成（Ｒ，Ｓ）－２－［（２－甲氧基苯氧基）甲基］－１，３－噻唑烷（６）并使后者与丙二酸单乙酯（７）或其盐反应。本发明专利技术的莫吉斯坦以高收率和高纯度获得。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成通常被称为莫吉斯坦的式(1)的(R，S)-3-[2-[(2-甲氧基苯氧 基)甲基]-1，3-噻唑烷-3-基]-3-氧丙酸乙酯的新方法。本专利技术还涉及被命名为2_[ (2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)的新的 中间体。莫吉斯坦是一种外周性镇咳药，其已显示出对治疗通常与不同严重性的呼吸系统 病症相关的无痰干咳的强有力的效果。在EP 169581 Bl中，具有3_酰基_2_取代的-噻唑烷结构的化合物首次被描述 为具有镇咳活性的药剂。在EP 333080 Bl中，莫吉斯坦被首次制备并被描述为3_酰基_2_取代的-噻唑 烷家族内所选的化合物。根据所述专利中给出的教导制备了 N-酰基-取代的噻唑烷，其中所述酰基是 β-羰基残基，该残基使得它们的活性比EP 169581 Bl的其他取代的N-酰基-噻唑烷更大 且更有效。在EP 333080 Bl中，莫吉斯坦在实施例1中通过包括(R，S) _2_ (2-甲氧基-苯氧 基甲基)-1，3_噻唑烷与氯甲酰乙酸乙酯之间的反应的方法来制备。特别地，首先将KHCO3 水溶液加入(R，S)-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1，3_噻唑烷在乙酸乙酯中的溶液，接着， 冷却后滴加入氯甲酰乙酸乙酯。通过从有机相的油状残余物中结晶获得关注的化合物。通过氯甲酰乙酸乙酯试剂合成莫吉斯坦由EP 333080 Bl的相同专利技术人在标题为N-Acyl-2-substituted-l,3-thiazolidines,a new class ofnon-narcotic antitussive agents :studies leading to the discovery of ethyl2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-3-oxothiazolidine-3-propanoate(N-酰基 _2_ 取代的 _1，3_ 噻唑烧，一种新型的非 麻醉镇咳药导致发现2-[ (2-甲氧基苯氧基)甲基]-β -氧代噻唑烷-3-丙酸乙酯的研 究)”(J. Med. Chem 1995，38，508-525)的文章中被重复并进一步详述，其中表明莫吉斯坦 被指示为是N-酰基-2-取代的-1，3-噻唑烷化合物的家族中最有效和安全的镇咳药。
技术介绍
吉斯坦首先包括以与EP 333080B1中的实 施例相似的方式形成(R，S)-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)_1，3-噻唑烷，然后使所得噻唑烷 与氯甲酰乙酸乙酯反应。在该文章中显示的形成(R，S)-2-[(2-甲氧基-苯氧基)甲基]-1， 3-噻唑烷的方法以两步进行1)通过在150°C下愈创木酚(2-甲氧基苯酚)化合物与下式的2-溴乙醛二乙缩 醛在N-甲基吡咯烷酮中且在K2CO3存在下反应然后蒸馏而形成2-(2-甲氧基苯氧基)乙醛 二乙缩醛， 2)通过2- (2-甲氧基苯氧基)乙醛二乙缩醛与半胱胺盐酸盐在乙醇/水/HCl的混 合物中反应随后添加NaOH溶液并将所得沉淀从乙醇/水中重结晶而合成(R，S)-2-(2-甲 氧基-苯氧基甲基)-1，3-噻唑烷。然后使以该方式获得的(R，S)-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1，3_噻唑烷与氯甲 酰乙酸乙酯在乙酸乙酯/水的两相系统中、在碳酸氢钾存在下反应以获得反应产物，将该 反应产物洗涤、干燥、脱色并在真空下浓缩。在过滤并洗涤后，从用己烷稀释的浓缩物从乙 醇/水混合物中获得作为重结晶产物的莫吉斯坦。然而，制备莫吉斯坦的已知方法包括取代的噻唑烷与氯甲酰乙酸乙酯的反应。已知氯甲酰乙酸乙酯具有较差的稳定性，且为相当昂贵的化合物。其通过相当长 的合成方案而获得，所述合成方案使用了丙二酸单乙酯(从丙二酸二乙酯的碱性水解并随 后通过置换盐的酸化而获得)的形成，丙二酸单乙酯必须与亚硫酰氯在二氯甲烷存在下发 生反应以得到氯甲酰乙酸乙酯。此外，获得的产物需要通过真空下蒸馏纯化，该纯化必须极 其小心地进行，因为氯甲酰乙酸乙酯对热不稳定并易于分解。因此，最终产物(即氯甲酰乙 酸乙酯)的质量从未高于95%。因此认为需要一种避免使用氯甲酰乙酸乙酯试剂并导致形 成高纯度莫吉斯坦的方法。根据已知方法，(R，S)-2_(2-甲氧基-苯氧基甲基)_1，3-噻唑烷通过愈创木酚与 溴乙醛二乙缩醛的反应获得。根据现有技术文献的细节，本专利技术的专利技术人重复了所述反应并发现-可能发生不希望的水解而得到游离的醛和乙醇，通过与愈创木酚的反应可能得 到副产物2-乙氧基苯甲醚；-从反应中获得的中间体2-(2_甲氧基苯氧基)乙醛二乙缩醛是含有缩聚化合物 的黑色液体，该缩聚化合物在释放时与2-(2_甲氧基苯氧基)乙醛二乙缩醛具有相同的反 应性。因此，很明显，使用反应步骤2)中已知中间体本身导致噻唑烷和随后的莫吉斯坦 具有高杂质含量。此外，高分子量的杂质难以通过通常的纯化方法除去并且需要在高真空 下(114°C，0. 5謹 Hg)蒸馏。因此，本专利技术的目的是提供使得以高收率和高纯度形成莫吉斯坦的方法，同时该方法是不昂贵的且容易实现用于工业规模的生产。专利技术概述这样的目的经由莫吉斯坦合成方法实现，所述合成方法包括以下步骤a)使愈创木酚(2)与2-X甲基-1，3-二氧戊环(3)反应以获得2_[ (2_甲氧基苯 氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4): 其中X是离去基团b)使所得2-[(2_甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)与半胱胺(5)在酸存 在下反应以获得(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6) c)使(R，S)-2_[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)与丙二酸单乙酯(7)或其盐在缩合剂存在下反应以获得莫吉斯坦(1) 本专利技术的方法允许具有优秀稳定性和结晶特性的固体的化合物2-[(2_甲氧基苯 氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)在步骤a)结束时易于分离且具有良好的纯度。根据另一 方面，本专利技术还涉及式(4)的中间体2-[(2_甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环 在本专利技术中，式(1)的莫吉斯坦分子 在其定义中包括与其式中的手性中心相关的任何立体化学构型，包括通过本领域 技术人员公知的分离技术可获得的外消旋混合物和对映体。附图说明图1是比较用于获得莫吉斯坦的已知方法与本专利技术的优选方法的图，所述已知方 法包括使用溴乙醛二乙缩醛和氯甲酰乙酸乙酯化合物。专利技术详述用于获得莫吉斯坦的根据本专利技术的方法基本上包括3个步骤a)使愈创木酚(2)与2-X甲基-1，3-二氧戊环(3)反应以获得2_[ (2_甲氧基苯 氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)，其中X是离去基团；b)使所得2-[(2_甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)与半胱胺(5)在酸存 在下反应以获得(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)；和c)使(R，S)-2_[(2-甲氧基苯氧基)甲基]_1，3_噻唑烷(6)与丙二酸单乙酯(7) 或其盐在缩合剂存在下反应以获得莫吉斯坦(1)。本专利技术方法的步骤a)优选地发生在高沸点溶剂中。更优选地，其发生在选自由 1-甲氧基-2-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甘醇二甲醚(双 (2-甲氧基乙基)醚)、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂、乙二醇组成的组的溶剂中；还更本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于合成莫吉斯坦的方法，莫吉斯坦是（Ｒ，Ｓ）－３－［２－［（２－甲氧基苯氧基）甲基］－１，３－噻唑烷－３－基］－３－氧丙酸乙酯，所述方法包括以下步骤： ａ）使愈创木酚（２）与２－Ｘ甲基－１，３－二氧戊环（３）反应以获得２－［（２－甲氧基苯氧基）甲基］－１，３－二氧戊环（４）： ＊＊＊ 其中Ｘ是离去基团 ｂ）使在步骤ａ）中得到的２－［（２－甲氧基苯氧基）甲基］－１，３－二氧戊环（４）与半胱胺（５）在酸存在下反应以获得（Ｒ，Ｓ）－２－［（２－甲氧基苯氧基）甲基］－１，３－噻唑烷（６）： ＊＊＊ ｃ）使（Ｒ，Ｓ）－２－［（２－甲氧基苯氧基）甲基］－１，３－噻唑烷（６）与丙二酸单乙酯（７）或其盐在缩合剂存在下反应以获得莫吉斯坦（１）： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-12-3 07425770.0用于合成莫吉斯坦的方法，莫吉斯坦是(R，S)-3-[2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷-3-基]-3-氧丙酸乙酯，所述方法包括以下步骤a)使愈创木酚(2)与2-X甲基-1，3-二氧戊环(3)反应以获得2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)其中X是离去基团b)使在步骤a)中得到的2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)与半胱胺(5)在酸存在下反应以获得(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)c)使(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)与丙二酸单乙酯(7)或其盐在缩合剂存在下反应以获得莫吉斯坦(1)FPA00001146343300011.tif,FPA00001146343300012.tif,FPA00001146343300021.tif2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)的2-X甲基-1，3-二氧戊环(3)的所述离 去基团X选自由卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯组成的组。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组，优选溴。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤a)发生在选自由1-甲氧 基-2-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甘醇二甲醚(双(2-甲氧 基乙基)醚)、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂、乙二醇组成的组的溶剂中。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂是1-甲氧基-2-丙醇。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在步骤a)中的愈创木酚(2)与2-X甲基-1，3 二氧戊环(3)的摩尔比为从1 1至1 1.5，优选1...
【专利技术属性】
技术研发人员：恩里科维加诺，马西米利亚诺阿瑞吉，雷纳托莫尔特尼，西蒙娜兰弗兰科尼，欧内斯托兰多尼奥，
申请(专利权)人：AMSA阿诺尼玛合成及相关材料股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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