一种派嗪衍生物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种哌嗪衍生物，如式(I)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐；本发明专利技术提供的派嗪衍生物对多巴胺的D2，D3，以及5

【技术实现步骤摘要】
一种派嗪衍生物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术属于化学药物
，尤其涉及一种哌嗪衍生物、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]随着社会的发展，社会公共卫生体系的完善和保障水平的提高，人们对精神分裂症的重视程度会越来越高。精神分裂症治疗药物将会有更广阔的前景，市场规模将超过20亿美元。
[0003]目前在精神分裂症等精神疾病领域仍缺乏足够优秀的疗法，卡利拉嗪(Cariprazine)的上市能够缓解患者对此类药物的迫切需求。2004年Richter公司与Forest Laboratories公司就该药物的研发达成合作协议，2014年Actavis以250亿美元的价格入主Forest Laboratories公司后获得了对这一药物的权利。由此可见精神分裂症药物的开发仍然有巨大的前景和潜力。
[0004]卡利拉嗪是D2和D3受体的部分激动剂，对D3受体具有更显著的亲和力；部分激动5
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HT1A受体，拮抗5
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HT2A和5
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HT2B受体，与多巴胺受体的完全拮抗相反，对多巴胺的部分激动能使静坐不能、迟发性运动障碍、锥体外系症状和异常催乳素水平的风险降低。对D3受体的调节能发挥认知改善效应，并可以减少阴性症状。对组胺受体较小的拮抗作用降低了镇静和体重增加的风险。虽如此，但卡利拉嗪作为精神分裂症药物，还存在一定的缺陷。卡利拉嗪在服药后，血药浓度不稳定，影响治疗；卡利拉嗪的羟基代谢产物为活性物质，存在安全性风险。鉴于卡利拉嗪药物的缺陷，精神分裂症药物的进一步研究具有潜在的市场前景。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种哌嗪衍生物、其制备方法及应用。
[0006]本专利技术提供了一种哌嗪衍生物如式(I)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐：
[0007][0008]n为1～6的整数，优选为2～4的整数，更优选为2或4；m为0或1；
[0009]‑
Ar为V1或V2所示的取代基：
[0010][0011]a与b各自独立地为0～3的整数，更优选为0～2的整数，再优选为1或1，最优选为0；R1与R2各自独立地选自卤素、C1～C10的烷基，更优选为卤素、C1～C6的烷基，再优选为卤素、C1～C4的烷基，最优选为氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或
叔丁基；X1与X2各自独立地为C或杂原子，更优选X1与X2至少有一个为杂原子，再优选X1与X2至少有一个为杂原子且X1与X2不相同；该杂原子优选为N、O或S。
[0012]R为V3～V5所示取代基中的一种：
[0013][0014]X3为C或杂原子；该杂原子优选为N、O或S，更优选为N。
[0015]R3～R7各自独立地为卤素、C1～C10的烷基或羟基，优选为卤素、C1～C8的烷基或羟基，更优选为卤素、C1～C6的烷基或羟基，再优选为卤素、C1～C4的烷基或羟基，最优选为氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或羟基。
[0016]在本专利技术中，优选地，该派嗪衍生物为如式(I
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1)～式(I
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5)所示化合物中的一种或多种或其立体异构体及其药学上可接受的盐：
[0017][0018]更优选地，该派嗪衍生物优选为式(M
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1)～式(M
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12)所示化合物中的一种或多种或其立体异构体及其药学上可接受的盐：
[0019][0020]其中，上述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；所述无机酸盐优选为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐与氢溴酸盐中的一种或多种；所述有机酸盐优选为乙酸盐、甲酸
盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果酸盐与氨基酸盐中的一种或多种；所述氨基酸盐优选为天冬氨酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、脯氨酸盐、色氨酸盐、丝氨酸盐、酪氨酸盐、半胱氨酸盐、蛋氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酰胺盐与苏氨酸盐中的一种或多种。
[0021]本专利技术提供的派嗪衍生物对多巴胺的D2，D3，以及5
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羟色胺的5
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HT1A，5
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HT2A受体亲和力较强，而对多巴胺的D4以及5
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羟色胺的5
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HT2C、5
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HT7以及α1
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肾上腺素、组胺H1受体有中等的亲和力，对5
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羟色胺再摄取位点也有中等亲和力，对胆碱能蕈毒碱受体无明显的亲和力，在功能上，它是D2、5
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HT1A受体的部分激动剂和5
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HT2A受体的拮抗剂，可用于治疗或预防需要调节多巴胺D2类受体、5
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HT1受体、5
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HT2受体、5
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HT7受体、α1
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肾上腺素受体、组胺H1受体与5
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羟色胺再摄取位点中的一种或多种的病症。
[0022]本专利技术还提供了一种上述派嗪衍生物的制备方法，包括：
[0023]将式(II)所示的化合物与氨基被保护的式(III
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1)所示的化合物反应，得到氨基被保护的式(IV)所示的化合物；
[0024]将氨基被保护的式(IV)所示的化合物脱氨基保护后，与式(V)所示的化合物反应，得到式(VI)所示的化合物；
[0025][0026]R1'为C1～C3的烷基、C1～C3的卤代烷基或烷基取代的苯基；X1'为卤素。
[0027]其中，本专利技术对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可，Ar、a、b、R1～R4同上所述，在此不再赘述；该R1'优选为C1～C2的烷基、C1～C3的卤代烷基或C1～C3烷基取代的苯基，再优选为甲基、卤代甲基或甲基苯基；该卤代甲基优选为氟代甲基，更优选为三氟代甲基；所述X1'为卤素，优选为氟、氯或溴，更优选为氯。
[0028]将式(II)所示的化合物与氨基被保护的式(III
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1)所示的化合物反应，得到氨基被保护的式(IV)所示的化合物；所述氨基被保护的式(III
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1)所示的化合物即为式(III
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1)所示的化合物中氨基被氨基保护基团保护，在本专利技术中，所述氨基保护基团优选为叔丁氧羰基氨基保护基团。
[0029]然后将氨基被保护的式(IV)所示的化合物脱氨基保护后，与式(V)所示的化合物反应，得到式(VI)所示的化合物；所述氨基脱保护的方法可根据所采用的氨基保护基团进行选择。
[0030]或者将式(II)所示的化合物与式(III
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2)所示的化合物反应，得到式(VII)所示的化合物；
[0031][0032]X2'为卤素，优选为氟、氯或溴，更优选为氯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种哌嗪衍生物，其特征在于，如式(I)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐：其中，n为1～6的整数；m为0或1；
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Ar选自V1或V2所示的取代基：a与b各自独立地选自0～3的整数；所述R1与R2各自独立地选自卤素、C1～C10的烷基；X1与X2各自独立地选自C或杂原子；R选自V3～V5所示取代基中的一种：X3选自C或杂原子；所述R3～R7各自独立地选自卤素、C1～C10的烷基或羟基。2.根据权利要求1所述的派嗪衍生物，其特征在于，如式(I
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1)～式(I
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5)所示化合物中的一种或多种或其立体异构体及其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求2所述的派嗪衍生物，其特征在于，所述n为2～4的整数；所述R1与R2各自独立地选自卤素、C1～C4的烷基；所述R3～R7各自独立地选自卤素、C1～C4的烷基或羟基；所述杂原子选自N、O或S。4.根据权利要求1所述的派嗪衍生物，其特征在于，所述派嗪衍生物为式(M
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1)～式(M
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12)所示化合物中的一种或多种或其立体异构体及其药学上可接受的盐：5.根据权利要求1所述的派嗪衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐；所述无机盐选自硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐与氢溴酸盐中的一种或多种；所述有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果酸盐与氨基酸盐中的一种或多种。6.一种派嗪衍生物的制备方法，其特征在于，包括：将式(II)所示的化合物与氨基被保护的式(III
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1)所示的化合物反应，得到氨基被保护的式(IV)所示的化合物；将所述氨基被保护的式(IV)所示的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宏武，胡杰，薛春美，扈靖，鞠志赫，
申请(专利权)人：北京盈科瑞创新药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：