一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法，该方法使用结构式Ⅰ所示的化合物和结构式Ⅱ所示的化合物为原料，其中R1、R2、R3代表氢、甲基、乙氧基或者甲氧基，R4代表氢、钾或者钠，经缩合反应和羟胺化反应得到5‑氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体。该制备方法工艺简单，反应过程及反应后的后处理过程避免使用水，无萃取洗涤过程，收率较高，与传统方法相比，大大减少废水的产生，更加绿色环保，利于工业化生产。

An environmentally friendly preparation method of 5-aminolevulinate intermediate

The invention discloses an environmentally friendly preparation method of 5 aminolevulinate intermediate. The method uses compound shown in structural formula I and compound shown in structural formula II as raw materials, in which R1, R2, R3 represent hydrogen, methyl, ethoxy or methoxy group, R4 represent hydrogen, potassium or sodium, and 5 aminolevulinate intermediate is obtained by condensation reaction and hydroxylamination reaction. Body. Compared with the traditional method, the preparation method has the advantages of simple process, avoiding the use of water in the reaction process and the post-treatment process after the reaction, no extraction and washing process, and high yield. Compared with the traditional method, it greatly reduces the production of wastewater, is more green and environmentally friendly, and is conducive to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法
本专利技术涉及医药化学合成领域，具体涉及一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法。
技术介绍
5-氨基乙酰丙酸盐酸盐(5-Aminolevulinicacid，5-ALA)，是自然界中普遍存在的重要天然氨基酸，它是叶绿素、血红素等化合物的合成前体。其在农业上可作为植物生产调节剂，提高作物产量，增强抗逆性，还可作为杀虫剂、除草剂，在医药上可用治疗痤疮、角化病等，作为新一代光动力学药物，又可用于癌症、肿瘤的治疗和诊断，同时在化妆品以及保健品等领域也有广泛的应用。目前已知的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐合成方法有很多种，但是多数工艺合成难度较高，原料难得，很难进行大规模工业化生产。现有的一些合成工艺中通过合成一中间体，然后再经过还原水解反应得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。中间体的制备工艺在整个5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的制备过程中显得尤为重要。而现有的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的制备工艺不仅原料不易得，且制备过程复杂，通常需要多次萃取洗涤，这会产生大量的废水(废水产生量为产品的100～150倍v/w)，导致时间成本、环保成本居高不下。开发出一种更加便捷高效且环保的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体合成工艺，是5-氨基乙酰丙酸盐酸盐制备技术的关键。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法，该制备方法所使用的原料易得，制备工艺简单，大大减少废水的产生，避免萃取洗涤步骤，降低成本，便于绿色高效的合成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本专利技术通过以下技术方案实现：一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法，包括以下步骤：(1)以结构式Ⅰ所示的化合物在缩合试剂及盐存在的条件下，在有机溶剂中与结构式Ⅱ所示的化合物发生缩合反应得到结构式Ⅲ所示的化合物，其中，R1、R2、R3分别为氢、甲基，乙氧基或甲氧基，R4为氢、钾或者钠，R5、R6分别为氢、甲基、乙氧基或甲氧基，缩合反应完成后，通过蒸馏除去溶剂，然后进行酸化，再通过过滤除盐，得到结构式Ⅲ所示的化合物的酸溶液；(2)向步骤(1)得到的酸溶液中加入羟胺化试剂，使得以结构式Ⅲ所示的化合物在羟胺化试剂条件下，在溶剂中，发生羟胺化反应得到结构式Ⅳ所示的化合物；(3)将羟胺化反应完成后的溶液，经过过滤、浓缩，最后利用重结晶溶剂进行重结晶得到结构式Ⅳ所示的化合物中间体。优选的，步骤(1)所用的盐为氯化钠、氯化镁、硫酸镁的一种或者多种。优选的，步骤(1)所用的缩合试剂为羰基二咪唑。优选的，步骤(1)所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃中的一种或多种。优选的，在步骤(1)中，进行酸化时所用的酸为甲酸、乙酸、磷酸中的一种或多种，所用的酸量为结构式Ⅰ所示的化合物原料的5～10倍。优选的，步骤(2)所用的羟胺化试剂为亚硝酸钠。优选的，在步骤(3)中，重结晶溶剂为乙酸乙酯、石油醚、正庚烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种。优选的，步骤(1)中的投料比为结构式Ⅰ所示的化合物：缩合试剂：结构式Ⅱ所示的化合物:盐＝1mol：1～1.3mol：1mol：1mol。优选的，步骤(2)中的投料比为结构式Ⅲ所示的化合物:羟胺化试剂＝1mol：1～1.3mol。本专利技术的有益效果是：本专利技术5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的制备方法所使用的原料易得，避免使用贵金属、污染重的原料，反应条件温和；步骤(1)的反应完成后经过蒸馏、酸化和过滤步骤得到酸溶液，步骤(2)直接利用酸溶液和羟胺化试剂进行羟胺化反应，反应完成后经过过滤、浓缩和重结晶得到化合物中间体，这种后处理工艺操作简单，工艺稳定，溶剂可以重复使用，避免繁杂的萃取洗涤操作，避免使用大量的工艺用水，大大减少原料成本及环保成本，产品纯化简单，收率较高，适合进行工业化生产。具体实施方式下面对本专利技术的较佳实施例进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本专利技术的保护范围做出更为清楚明确的界定。实施例1将30g丁二酸单甲酯和260mL四氢呋喃加入到500mL三口圆底烧瓶中，分批加入40.5g羰基二咪唑，室温下搅拌1小时，然后加入35.46g丙二酸单甲酯钾盐和21.62g氯化镁，40℃下搅拌反应15小时，TLC检测反应完成后，蒸馏除去溶剂，加入180mL乙酸进行酸化，过滤除盐，得到结构式Ⅲ所示化合物的乙酸溶液。将上一步得到的溶液直接进行下一步反应，加入到250mL圆底烧瓶中，然后加入14.32g亚硝酸钠，加入完成后，在室温下反应20小时，反应过程中，乙酸溶液中的乙酸可以作为该反应过程中的溶剂，从而对溶剂进行重复利用；TLC检测反应完成后，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到结构式Ⅳ所示的化合物中间体36.4g。图谱数据为：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.72(2H，-CH2-)，3.19(2H，-CH2-)，3.72(3H，-CH3)，3.89(3H，-CH3)，10.64(1H，-OH)。实施例2将25g丁二酸单甲酯和220mL四氢呋喃加入到500mL三口圆底烧瓶中，分批加入39.89g羰基二咪唑，室温下搅拌1小时，然后加入29.55g丙二酸单甲酯钾盐和18.02g氯化镁，40℃下搅拌反应20小时，TLC检测反应完成后，蒸馏除去溶剂，加入150mL乙酸进行酸化，过滤除盐，得到结构式Ⅲ所示化合物的乙酸溶液。将上一步得到的溶液直接进行下一步反应，加入到250mL圆底烧瓶中，然后加入11.93g亚硝酸钠，加入完成后，在室温下反应22小时，反应过程中，乙酸溶液中的乙酸可以作为该反应过程中的溶剂，从而对溶剂进行重复利用；TLC检测反应完成后，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到结构式Ⅳ所示的化合物中间体30.75g。图谱数据同实施例1。实施例1和实施例2得到的中间体均可以经过还原水解反应即可得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。反应式如下：本专利技术5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的制备方法所使用的原料易得，制备工艺简单，大大减少废水的产生，避免萃取洗涤步骤，降低成本，便于绿色高效的合成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。以上所述仅为本专利技术的实施例，并非因此限制本专利技术的专利范围，凡是利用本专利技术说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的
，均同理包括在本专利技术的专利保护范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5‑氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以结构式Ⅰ所示的化合物在缩合试剂及盐存在的条件下，在有机溶剂中与结构式Ⅱ所示的化合物发生缩合反应得到结构式Ⅲ所示的化合物，其中，R1、R2、R3分别为氢、甲基、乙氧基或甲氧基，R4为氢、钾或者钠，R5、R6分别为氢、甲基、乙氧基或甲氧基，缩合反应完成后，通过蒸馏除去溶剂，然后进行酸化，再通过过滤除盐，得到结构式Ⅲ所示的化合物的酸溶液；

【技术特征摘要】
1.一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以结构式Ⅰ所示的化合物在缩合试剂及盐存在的条件下，在有机溶剂中与结构式Ⅱ所示的化合物发生缩合反应得到结构式Ⅲ所示的化合物，其中，R1、R2、R3分别为氢、甲基、乙氧基或甲氧基，R4为氢、钾或者钠，R5、R6分别为氢、甲基、乙氧基或甲氧基，缩合反应完成后，通过蒸馏除去溶剂，然后进行酸化，再通过过滤除盐，得到结构式Ⅲ所示的化合物的酸溶液；(2)向步骤(1)得到的酸溶液中加入羟胺化试剂，使得以结构式Ⅲ所示的化合物在羟胺化试剂条件下，在溶剂中，发生羟胺化反应得到结构式Ⅳ所示的化合物；(3)将羟胺化反应完成后的溶液，经过过滤、浓缩，最后利用重结晶溶剂进行重结晶得到结构式Ⅳ所示的化合物中间体。2.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法，其特征在于，步骤(1)所用的盐为氯化钠、氯化镁、硫酸镁的一种或者多种。3.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法，其特征在于，步骤(1)所用的缩合试剂为羰基二咪唑。4.根据权利要求1所述的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾惠龙，李斌，陈成，
申请(专利权)人：苏州纳美特生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32