一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的工艺，以异丁醛为起始原料，经过缩合、还原、开环再关环、开环反应制得。发明专利技术的有益效果是：通过在缩合反应中用氨水代替氨气，以及在还原反应中将硼氢化钠溶液从液面以下直接投入反应体系中，提高了反应的效率；在开环反应中保留了苯肼作为开环试剂，但将开环产品在体系中不经分离重新关环，将再关环的产品经过精馏纯化后，再在酸性条件下开环得到目标化合物，大大减少了有毒物质苯肼的残留量。

Process for synthesizing two methyl cysteamine hydrochloride

The present invention relates to a process for synthesizing two methyl cysteamine hydrochloride, which is prepared by the following steps: condensation, reduction, ring opening and closing, ring opening reaction. The beneficial effects of the invention are: by replacing ammonia with ammonia in the condensation reaction, and the reduction in sodium borohydride solution directly into the reaction system from below the liquid level, improve the efficiency of the reaction; in the ring opening reaction of retained hydrazine as open-loop reagent, but the open-loop products in the system without separation re cyclization will cyclization products purified by distillation, then open loop to get the target compounds in acidic conditions, greatly reducing the residues of toxic substances phenylhydrazine.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成
，尤其是一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的工艺。
技术介绍
二甲基半胱胺盐酸盐是盐酸沃尼妙林的重要中间体，盐酸沃尼妙林是新一代截短侧耳素类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素。主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，具有抗菌谱广、抗菌活性强、药动学特征优良、残留低、安全性高等特点。目前有文献报道其制备方法，具体如下：专利CN102432510A中公开了一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法：(一)、关环反应：以异丁醛、单质硫、氨气和三乙胺为原料合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉；(二)、还原反应：用硼氢化钠水溶液和酸将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷；(三)、开环反应：用5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷与苯肼反应得到二甲基半胱胺盐酸盐。该专利技术反应原料易得，反应条件相对温和，但仍有如下缺点：1.第一步反应用氨气来参与关环，需要在耐压反应釜中进行，氨气易燃易爆，毒性大，一定程度上增加了工艺的复杂性和安全风险，对工艺设备及其安装有严格的安全要求；2.第二步还原反应时需要同时滴加硼氢化钠溶液和酸，操作上不便利；3.开环反应则用到具有致癌性苯肼作为反应试剂，在最终产品中势必带入微量残留的苯肼，此高毒性、强致畸性物质在产品中的残留会严重影响兽药盐酸沃尼妙林使用的安全性，存在巨大的药物使用安全隐患。专利CN105367467A中公开了一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法：(一)、关环反应：以异丁醛、单质硫、氨气和三乙胺为原料合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉；(二)、还原反应：用硼氢化钠水溶液和酸将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷；(三)、开环反应：将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷与盐酸溶液在氮气保护下反应得到二甲基半胱胺盐酸盐。该专利技术反应与CN102432510A类似，工艺缺点如下：1.第一步反应用氨气来参与关环，需要在耐压反应釜中进行，氨气易燃易爆，毒性大，一定程度上增加了工艺的复杂性和安全风险，对工艺设备及其安装有严格的安全要求；2.第二步还原反应时需要同时滴加硼氢化钠溶液和酸，操作上不便利；反应后处理完毕直接用产品的酸水溶液进行下一步反应，导致最终产品中的无机盐和部分杂质增加，工艺的重现性很差；3.此工艺在第三步开环反应用水蒸气蒸馏开环，但是盐酸催化的该开环反应速度极为缓慢，在回流温度下通常需要持续蒸馏几十至上百个小时才能达到合适的转化率，而且随着合成规模的放大，时间大大增加，蒸馏过程中产品挥发损耗大，并且产生底物重量100倍以上含异丁醛的高COD刺激性废水，导致该工艺能耗过高、收率低，同时产能受到很大限制，不适合大规模生产。另外还有文献J.Org.Chem.1994,59,7019-7026报道；以异丁醛为原料与二氯化二硫反应得到2,2’-二醛基二异丁基二硫醚，再与甲氧基胺盐酸盐成肟，最后用四氢锂铝还原成为二甲基半胱胺盐酸盐。该工艺路线氯代和还原反应条件苛刻，试剂价格较高不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术解决了上述现有合成方法的缺点，提供一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的工艺。本专利技术解决现有合成方法存在的技术问题采用的技术方案：本专利技术中二甲基半胱胺盐酸盐是以异丁醛为起始原料，经过缩合、还原、开环再关环、开环反应制得。该方法包括如下工艺：(一)、缩合反应将硫粉、异丁醛、三乙胺加入反应瓶中，升至合适温度时滴加氨水，滴毕保温反应得到5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉(Ⅱ)，收率88-95％。上述反应中，硫粉、异丁醛、三乙胺和氨水的摩尔比为：2:1:0.1:1.0～5.0，其中氨水的摩尔量优选为1.1～2.0；滴加氨水温度为50～65℃，优选为55～60℃；滴毕保温温度70～130℃，优选为70～90℃。(二)、还原反应将化合物(Ⅱ)加入适量的盐酸溶液中，降温，滴加硼氢化钠溶液，同时控制反应温度。反应完毕，加入溶剂萃取，用碱液碱化后，再用溶剂萃取，合并有机相，水洗，脱溶，减压蒸馏得到5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷(Ⅲ)，收率85-90％。上述反应中化合物(Ⅱ)与硼氢化钠的摩尔比为0.5～2.0，优选为0.5～1.0；化合物(Ⅱ)与盐酸的摩尔比为1.0～5.0，优选为1.1～3.0；硼氢化钠溶液滴加温度为5～40℃，优选为10～20℃；碱液碱化后pH为6.0～9.0，优选为6.5～7.0。萃取溶剂为甲基叔丁基醚、甲苯或氯苯，优选为甲苯。(三)、开环再关环反应将化合物(Ⅲ)加入盐酸中，再加入溶剂和苯肼，加热至回流反应。反应完毕，分去有机相，水相再用溶剂萃取两次。取水相加入醛或酮，调节pH，溶剂萃取，合并有机相脱溶，减压蒸馏得5,5-二甲基-2-取代噻唑烷(Ⅳ)，视底物不同变化收率范围较大，较优的收率为82-96％。上述反应中化合物(Ⅲ)与苯肼的摩尔比为0.7～1.5，优选为0.9～1.1；化合物(Ⅲ)与盐酸的摩尔比为1.0～5.0，优选为1.1～3.0；化合物(Ⅲ)与溶剂的重量比为0.1～1.0，优选为0.2～0.5。反应溶剂可用甲苯、氯苯、二甲苯，优选为甲苯。反应中醛、酮通式为所述醛、酮选自R1为氢、C1-C18的烷基、苯基或取代的苯基、呋喃及其取代物、噻吩及其取代物、吡啶及其取代物，R2为氢、C1-C18的烷基、苯基或取代的苯基。所述C1-C18的烷基可选直链或支链的烷基；所述取代的苯基指苯基独立可选地被一个或多个选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基的取代基取代。上述反应中酮或醛与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1.0～10.0，优选为3.0～7.0；加入醛酮后，反应液调节pH至6.0～12.0，优选为8.0～10.0。(四)、开环反应将化合物(Ⅳ)加入盐酸中加热反应，反应同时常压蒸馏出去低沸物，脱水、结晶得二甲基半胱胺盐酸盐(Ⅰ)，视底物不同变化收率范围较大，较优的收率为93-96％。上述反应中盐酸与化合物(Ⅳ)的摩尔比为1.0～100，优选为5.0～20.0当量；反应温度为50～120℃，优选为90～115℃。专利技术有益的效果是：(一)、在缩合反应中，用氨水代替其他专利中的氨气，使得反应条件更加温和，避免了压力容器的使用，降低了操作强度、生产的安全风险，并且反应收率和产品含量略有提高。(二)、在还原反应中，改变了原先工艺的同时滴加盐酸溶液和硼氢化钠溶液，并且控制pH值的操作。本专利将盐酸溶液与化合物(Ⅱ)先混合，只需要控制硼氢化钠溶液的滴加速度即可。另外，本专利中采用将硼氢化钠溶液直接滴加入反应体系中，这个改进使得反应收率有了10～15％的提高。此改进能提高收率的原因可能是硼氢化钠溶液直接滴到反应液液面上时，由于局部的分散受限导致产生的活性还原性物质的利用效率低下(此反应产生的主要副产物可能也是此过程中局部pH变大而生成)，而改成在液面下滴加时，配合搅拌转速提高达到提高原位生成还原性物质的利用效率同时也降低了副产物的生成，提高了收率。上述工艺条件的改进使得该反应控制更加简单，避免了反应体系碱性时硼氢化钠在体系中的累积而引起的安全风险，并且提高了反应的收率。(三)、化合物(Ⅲ)的开环反应中，采用苯肼作为开环试剂，保留了其反应条件温和，反应时间较短的优点。同时将开环的产本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的工艺，其特征是：5,5‑二甲基‑2‑异丙基噻唑烷在盐酸、溶剂、苯肼以及醛或酮的作用下，经开环再关环反应得到5,5‑二甲基‑2‑取代噻唑烷；5,5‑二甲基‑2‑取代噻唑烷在盐酸的作用下，经开环反应得到二甲基半胱胺盐酸盐。

【技术特征摘要】
1.一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的工艺，其特征是：5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷在盐酸、溶剂、苯肼以及醛或酮的作用下，经开环再关环反应得到5,5-二甲基-2-取代噻唑烷；5,5-二甲基-2-取代噻唑烷在盐酸的作用下，经开环反应得到二甲基半胱胺盐酸盐。2.根据权利要求1所述的合成二甲基半胱胺盐酸盐的工艺，其特征是：所述5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷加入盐酸中，再加入溶剂和苯肼，其中5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷与苯肼的摩尔比为0.7～1.5，与盐酸的摩尔比为1.0～5.0，与溶剂的重量比为0.1～1.0，加热至回流反应，反应完毕，分去有机相，水相再用溶剂萃取两次，取水相加入醛或酮，酮或醛与化合物5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷的摩尔比为1.0～10.0，调节pH至6.0～12.0，溶剂萃取，合并有机相脱溶，减压蒸馏得5,5-二甲基-2-取代噻唑烷；5,5-二甲基-2-取代噻唑烷加入盐酸中加热反应，其中盐酸与5,5-二甲基-2-取代噻唑烷摩尔比为1.0～100，反应温度为50～120℃，反应同时常压蒸馏出去低沸物，脱水、结晶得二甲基半胱胺盐酸盐。3.根据权利要求1或2所述的合成二甲基半胱胺盐酸盐的工艺，其特征是：所述溶剂为甲苯、氯苯或二甲苯。4.根据权利要求1或2所述的合成二甲基半胱胺盐酸盐的工艺，其特征是：反应中醛、酮通式为所述醛、酮选自R1为氢、C1-C18的烷基、苯基或取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴红辉，汤文杰，沈小明，樊彬，
申请(专利权)人：杭州扬帆化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33