泊那替尼在KIT突变型恶性黑色素瘤中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种泊那替尼在KIT突变型恶性黑色素瘤中的应用。具体地，本发明专利技术提供了V560D、K642E、和D816V的KIT突变型恶性黑色素瘤中的应用。实验发现，低剂量的泊那替尼即可对KIT突变型恶性黑色素瘤具有抑制作用，且随着治疗天数的增加，其抑制作用维持有效、稳定。

Application of Bonatinib in KIT Mutant Malignant Melanoma

The invention discloses the application of bonatinib in KIT mutant malignant melanoma. Specifically, the invention provides the application of KIT mutant malignant melanoma of V560D, K642E and D816V. It was found that low dose of penatenil could inhibit KIT mutant malignant melanoma, and the inhibition remained effective and stable with the increase of treatment days.

【技术实现步骤摘要】
泊那替尼在KIT突变型恶性黑色素瘤中的应用
本专利技术属于生物医药领域。具体地，涉及泊那替尼在酪氨酸激酶KIT突变型恶性黑色素瘤中的应用。
技术介绍
恶性黑色素瘤(Melanoma)是一种起源于黑色素细胞的肿瘤，进展快、预后不良。黑素瘤分为皮肤，肢端，黏膜，眼部等黑色素瘤，其遗传背景各不相同。其中皮肤恶性黑色素瘤以BRAFV600E/V600K突变为主要特征，而肢端及黏膜恶性黑色素瘤好发于亚洲人群，口腔黏膜恶性黑色素瘤进展快，五年生存率仅20-25％，KIT是此类黑色素瘤中主要的突变基因。因此，本领域迫切需要开发一种对于恶性黑色素瘤，尤其是KIT突变的黏膜恶性黑色素瘤具有有效抑制作用的药物。
技术实现思路
本专利技术提供了一种泊那替尼的新适应症。具体地，本专利技术第一方面，提供了泊那替尼(Ponatinib)或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗酪氨酸激酶(KIT)突变型恶性黑色素瘤的药物组合物中的应用。在另一优选例中，所述酪氨酸激酶KIT基因来源于哺乳动物。在另一优选例中，所述酪氨酸激酶KIT基因来源于人、小鼠或大鼠。在另一优选例中，所述酪氨酸激酶KIT基因的GenbankIDNO.ENSG00000157404。在另一优选例中，所述酪氨酸激酶KIT突变型包括选自下组一种或多种的KIT突变：V560D；K642E；和D816V。在另一优选例中，所述药物组合物中，含有安全有效量的泊那替尼，和药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述药物组合物还含有肿瘤治疗剂。在另一优选例中，所述肿瘤治疗剂针对恶性黑色素瘤。在另一优选例中，所述肿瘤治疗剂包括伊马替尼。在另一优选例中，所述恶性黑色素瘤包括KIT突变的皮肤恶性黑色素瘤、黏膜恶性黑色素瘤或肢端恶性黑色素瘤。在另一优选例中，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磺酸盐、碳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、或羟乙基磺酸盐。在另一优选例中，所述的药物组合物包括胃肠给药剂型或胃肠外给药剂型。在另一优选例中，所述的药物组合物包括片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、糖浆、注射剂、贴剂、滴剂、膏剂、或喷雾剂。在另一优选例中，所述的药物组合物的施用方式包括口服、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、瘤内注射、灌肠、喷雾、外敷、或腹腔注射。在另一优选例中，所述安全有效量指的是：20-100mg/kg/d，优选地为30-80mg/kg/d，更优选为40-60mg/kg/d。本专利技术第二方面，提供了一种体外非治疗性抑制KIT突变型恶性黑色素瘤的方法，包括步骤：向含有KIT突变型恶性黑色素瘤的细胞培养体系中加入泊那替尼或其药学上可接受的盐或含有其的药物组合物，从而KIT突变型抑制恶性黑色素瘤细胞。本专利技术第三方面，提供了一种治疗KIT突变型恶性黑色素瘤的方法，包括步骤：向需要的对象施用安全有效量的泊那替尼或其药学上可接受的盐或含有其的药物组合物，从而治疗KIT突变型恶性黑色素瘤。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了细胞活力检测KIT突变对伊马替尼(Imatinib)，阿西替尼(Axitinib)，达沙替尼(Dasatinib)，尼罗替尼(Nilotinib)，泊那替尼(Ponatinib)，索拉菲尼(Sorafenib)，舒尼替尼(Sunitinib)药物敏感性，(A)KITV560D突变的PDCs的细胞活力检测(B)KITK642E突变的PDCs的细胞活力检测(C)KITD816V突变的PDCs的细胞活力检测(D)无KIT突变的PDCs的细胞活力检测作为阴性对照。图2显示了针对KIT突变及未突变的恶性黑色素瘤的体内药效评估。每天给予PDXsimatinib(100mg/kg)，dasatinib(30mg/kg)andponatinib(30mg/kg)，为期28天。肿瘤体积和体重一周测量两次。每组的模型数量大于等于5只。(A-B)V560D突变的PDX，imatinib(TGI＝25.25％)，dasatinib(TGI＝68.65％)和ponatinib(TGI＝78.33％).(C-D)KITK642E突变的PDX对于imatinib(TGI＝27.59％)，dasatinib(TGI＝81.38％)和ponatinib(TGI＝83.66％)。(E-F)KITD816V突变的PDX对于imatinib(TGI＝42.67％)，dasatinib(TGI＝67.73％)ponatinib(TGI＝99.95％)。(G-H)野生型KIT的PDX对于imatinib(TGI＝17.96％)，dasatinib(TGI＝33.85％)和ponatinib(TGI＝33.26％)。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001；****，P<0.0001，ns为没有统计学意义。具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现，泊那替尼对于酪氨酸激酶KIT突变型，尤其是V560D、K642E、和D816V这三个位点突变的恶性黑色素瘤具有非常显著的肿瘤抑制作用，而这种抑制作用是其它靶点抑制剂，尤其是同类KIT靶点抑制剂所不具有。因此，泊那替尼可以作为一种潜在的KIT突变型恶性黑色素瘤治疗药物。在此基础上，完成了本专利技术。泊那替尼泊那替尼(Ponatinib，C29H27F3N6O，selleck货号AP24534)是一种新型有效的多靶点抑制剂，已经被FDA批准用于BCR-ABLT315I突变的慢性粒细胞性白血病和费城染色体阳性的急性粒细胞白血病的治疗。泊那替尼的化学结构式如I所示：本专利技术所用的泊那替尼可以采用本领域已知的技术进行合成。一种优选的合成方法如下所示：优选地，从化合物S-1出发，NBS溴代，得到苄溴化合物S-2，随后使用N-甲基哌嗪取代得到化合物S-4，使用保险粉还原硝基得到苯胺化合物S-5，最后将苯胺化合物和酰氯S-6反应，得到酰胺化合物S-7。溴代杂环S-8通过Sonogashira偶联得到炔烃化合物S-9，TBAF脱去保护基，得到末端炔S-10，末端炔S-10再和碘代芳烃S-7进行Sonogashira偶联反应得到普纳替尼Iclusig(Ponatinib)。可用于本专利技术的泊那替尼包括式I化合物或其药学上可接受的盐。例如泊那替尼的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磺酸盐、碳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、甲酸盐、乙酸盐或羟乙基磺酸盐等。在本专利技术中，泊那替尼或其药学上可接受的盐可以作为活性成分，来制备治疗KIT突变型恶性黑色素瘤的药物组合物。本专利技术活性成分的制备通常可以通过常规技术手段获得，且其作用和效果可以根据细胞实验或等效性实验中与泊那替尼比较获得，均在本领域技术人员可以理解和预期的范围内。在本专利技术中，泊那替尼或其药学上可接受的盐可以直接用于所需的对象，或与药学上可接受的载体混合或经制备后，以药物组合物的形式进行施用。可用于本专利技术的泊那替尼或其药学上可接受的盐的施用剂量通常为20-100mg/kg/d，优选地为30-80mg/kg/d，更优选为40-60mg/kg/d。而该施用的剂量在临床医师或实验室人员的可预期范围内，例如可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种泊那替尼(Ponatinib)或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗酪氨酸激酶(KIT)突变型恶性黑色素瘤的药物组合物中的应用。

【技术特征摘要】
2018.05.29 CN 20181053295791.一种泊那替尼(Ponatinib)或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗酪氨酸激酶(KIT)突变型恶性黑色素瘤的药物组合物中的应用。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述酪氨酸激酶KIT突变型包括选自下组一种或多种的KIT突变：V560D；K642E；和D816V。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物中，含有安全有效量的泊那替尼，和药学上可接受的载体。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物还含有肿瘤治疗剂。5.如权利要求1所述的用途，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙树洋，张志愿，韩永，顾子悦，杨桂柱，吴靖，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：上海,31