本发明专利技术属于药物化学研究领域，具体涉及一类阿魏酸‑胺基‑β‑环糊精衍生物(I)及其制备方法。所述的抗氧剂阿魏酸修饰的β‑环糊精衍生物(I)未见文献报道。本发明专利技术以β‑环糊精(β‑CD)为原料，与对甲苯磺酰氯在碱的作用下在溶剂中反应，得到单‑6‑去氧‑6‑对甲苯磺酰基‑β‑环糊精(1)，该产物进一步与胺类试剂反应得到胺基‑β‑环糊精(2)，化合物(2)进一步与阿魏酸反应得到阿魏酸‑胺基‑β‑环糊精衍生物(I)；阿魏酸的引入，赋予环糊精一定的抗氧化性能。
A class of ferulic acid modified cyclodextrin derivatives and their preparation methods
The invention belongs to the field of pharmacochemistry, in particular to a class of ferulic acid amino beta cyclodextrin derivatives (I) and a preparation method thereof. The antioxidant ferulic acid modified beta cyclodextrin derivative (I) has not been reported in the literature. The invention takes beta cyclodextrin (beta CD) as raw material and reacts with p-toluene sulfonyl chloride in a solvent under the action of alkali to obtain mono 6 deoxy 6 p-toluene sulfonyl beta cyclodextrin (1). The product further reacts with amine reagents to obtain amido beta cyclodextrin (2), compound (2) and ferulic acid to obtain ferulic acid beta cyclodextrin derivative (I). The introduction of ferulic acid endowed cyclodextrin with certain antioxidant properties.
【技术实现步骤摘要】
一类阿魏酸修饰的环糊精衍生物及其制备方法
本专利技术涉及一类阿魏酸修饰环糊精衍生物及其制备方法。
技术介绍
环糊精是一种可来源于淀粉的环状低寡聚糖，鉴于其特殊的分子结构和疏水内腔，可以有效地与客体分子通过主客体相互作用形成包合体系，这一特征使得环糊精可以以多种途径参与到基于环糊精的超分子体系的构筑中。构筑成功的超分子体系可以被应用于环境保护和药学等诸多相关领域。环糊精可以通过与客体药物分子形成包合物或化学键接物的方式来改善客体药物的理化性质，有效地改善客体药物的水溶性，提高客体药物的稳定性以及提升药物的生物利用度。除此之外，也可以在环糊精超分子体系中引入叶酸、半乳糖和透明质酸等靶向配体而构筑具有靶向性质的药物载体，进而用于对癌症等疾病的靶向治疗”。鉴于环糊精及其衍生物的具有的良好水溶性、安全低毒性和无免疫性，环糊精包合技术在药学领域的实际应用日趋广泛。阿魏酸的化学名称为4-羟基-3-甲氧基肉桂酸，是植物界普遍存在的一种酚酸，阿魏酸不仅能猝灭自由基，而且能调节人体生理机能，抑制产生自由基的酶，促进清除自由基的酶的产生；阿魏酸还具有抗血栓，降血脂，抗菌消炎及抗肿瘤的抗肿瘤作用，药理活性非常广泛，是近年来新药研发的热点化合物，在医学上具有广阔的应用前景。为了得到具有抗氧化性的环糊精超分子体系，构筑具有抗氧化性质的药物载体，进而用于易于氧化变质的客体药物分子形成包合物，改善客体药物的理化性质，一类与阿魏酸偶联的环糊精衍生物被设计并合成。本领域目前需要得到全新结构的具有一定抗氧化性的环糊精超分子体系，克服现有的不足，丰富环糊精超分子体系的结构类型，作为药物载体应用于药学领域。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中的不足，提供一类抗氧剂阿魏酸修饰的环糊精超分子体系(I)及其制备方法。所述阿魏酸-胺基-β-环糊精(I)未见文献报道。所述的一类阿魏酸-胺基-β-环糊精衍生物(I)的结构如下：其中，所述的n表示0～10；本专利技术提供了如式(I)所示的一类阿魏酸-胺基-β-环糊精衍生物(I)的制备方法，合成路线如下式所示，包括以下步骤：a)所述化合物β-CD与对甲苯磺酰氯在碱的作用下在溶剂中反应，得到单-6-去氧-6-对甲苯磺酰基-β-环糊精(1)；其中，β-CD与对甲苯磺酰氯，碱的摩尔比为1∶2～2.2∶0.1～0.2∶0.05～0.1，反应时间为2～6h，反应温度为室温至100℃；所用的溶剂为DMF或水或四氢呋喃或乙酸乙酯或丙酮等常用溶剂，优选水作为溶剂；所用的碱为有机碱如吡啶，三乙胺，DBU等，优选三乙胺；或者为无机碱如NaOH等，优选NaOH；b)所述化合物(1)在有机溶剂中进行胺基取代反应生成单-6-脱氧-胺基-β-环糊精化合物(2)；其中，反应时间为6～24h，反应温度为室温至70～100℃；所用的溶剂为四氢呋喃或卤代烷或甲醇(乙醇)或乙二胺，二乙烯三胺，优选乙二胺等胺类溶剂；c)所述化合物(2)在有机溶剂中在缩合剂的作用下与阿魏酸反应生成阿魏酸-胺基-β-环糊精衍生物(I)；其中，反应时间为2～24h，反应温度为室温至40℃；所用的有机溶剂为四氢呋喃或卤代烷或DMF，优选DMF等；所用的缩合剂为DCC或EDC·HCl/NHS等；本专利技术以β-CD为原料与对甲苯磺酰氯及碱在溶剂中反应，得到单-(6-去氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精(1)，该产物进一步与胺类试剂反应得到胺基-β-环糊精(2)，该化合物进一步与阿魏酸反应得到阿魏酸-胺基-β-环糊精衍生物(I)；阿魏酸的引入，赋予环糊精一定的抗氧化性能。具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点，而不是对本专利技术权利要求的限制。实施例的具体合成路线如下：实施例1单-6-去氧-6-对甲苯磺酰基-β-环糊精(1)的合成采用水相法来合成单-6-去氧-6-对甲苯磺酰基-β-环糊精(1)，准确称量β-环糊精(10.5g)并将其缓慢溶解于装有蒸馏水(65ml)的三口烧瓶中，溶液在室温下充分被搅拌后变成白色乳状液，随后向反应液中慢慢滴入氧氧化钠溶液(0.86克氧氧化钠溶液，溶于2.5毫升蒸馏水中)，继续在室温下搅拌至溶液澄清；准确称量对甲苯磺酰氯(1.3克)溶解于乙腈(4毫升)溶液中，室温下继续搅拌至反应完成；过滤，并用的盐酸(2M)缓慢调节反应液的pH值至7.5，此时会有大量的白色沉淀产生，在继续搅拌片刻后抽滤并收集沉淀。沉淀重结晶三次，真空干燥即可得到纯产品，产率10％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δH，ppm6.70(d，4H，J＝2.4)，4.38(t，1H)，4.12(q，2H)，3.41(t，2H)，1.92(m，2H)，1.56(m，2H)，1.30(m，5H)；实施例2单-6-脱氧-乙二胺-β-环糊精(2)的合成准确称量单-6-去氧-6-对甲苯磺酰基-β-环糊精(1)溶于经干燥处理的乙二胺中，使反应液在60度下搅拌反应8小时，反应过程需要在N2条件下。在反应结束后蒸去大部分溶剂，将剩余反应液逐滴滴入搅拌状态下的丙酮中，产生白色沉淀。收集白色沉淀并加少量水溶解，将水溶液同样缓慢滴入搅拌状态下的丙酮中，收集沉淀得到较纯的产物。重复上述操作，直到可以用TLC法确认产物只有用单-6-脱氧-乙二胺β-环糊精(2)，产率为80％)；1HNMR(CDCl3，300MHz)：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δH，ppm6.70(d，4H，J＝2.4)，4.38(t，1H)，3.88(d，2H)，3.41(t，2H)，2.22(s，1H)，1.56(m，4H)，1.29(m，2H)；实施例3阿魏酸-乙二胺基-β-环糊精衍生物(II)的合成称取阿魏酸(0.45mmol)溶于到15mLDMF中，随后加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(0.06g)和DCC(0.11g)使反应液在N2保护于室温下避光搅拌三小时，其中加入的NHS和DCC相对于阿魏酸为1.2当量，室温搅拌三小时，向反应液中加入单-6-脱氧-乙二胺β-环糊精(2)(0.5g，0.45mmol)和吡啶(10mL)，N2保护下继续室温避光搅拌反应48小时。随后反应液45度避光反应2小时，TLC监控反应至完全，将反应液中大部分DMF减压蒸馏旋干，剩余固体溶于蒸馏水中，低温静置12小时后过滤取滤液。将滤液减压旋干至15毫升后缓慢逐滴滴入丙酮300毫升中，在搅拌2个小时后过滤取沉淀，将沉淀继续用丙酮洗涤次后即得较纯的阿魏酸-乙二胺基-β-环糊精衍生物(II)。(收率：35％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δH，ppm6.90(d，4H，J＝2.4)，4.43(m，1H)，4.38(m，1H)，4.25(t，2H)，4.18(m，1H)，3.65(t，2H)，3.41(m，44H)，3.24(s，3H)，2.61(m，4H)，1.56(m，4H)，1.29(m，2H)；以上所述，仅是本专利技术的部分实施例而已，并非对本专利技术做任何形式上的限制，凡是依据本专利技术的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本专利技术技术方案范围内。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类抗氧剂阿魏酸修饰β‑环糊精的衍生物‑‑‑‑阿魏酸‑胺基‑β‑环糊精衍生物(I)及其制备方法。其特征是具有下述通式：
【技术特征摘要】
1.一类抗氧剂阿魏酸修饰β-环糊精的衍生物----阿魏酸-胺基-β-环糊精衍生物(I)及其制备方法。其特征是具有下述通式：其中，所述的n表示0～10。2.权利要求1所述的一类抗氧剂阿魏酸修饰β-环糊精的衍生物----阿魏酸-胺基-β-环糊精衍生物(I)的制备方法，其特征在于步骤和条件如下：a)所述化合物β-CD与对甲苯磺酰氯在碱的作用下在溶剂中反应，得到单-6-去氧-6-对甲苯磺酰基-β-环糊精(1)；其中，β-CD与对甲苯磺酰氯，碱的摩尔比为1∶2～2.2∶0.1～0.2∶0.05～0.1，反应时间为2～6h，反应温度为室温至100℃；所用的溶剂为DMF或水或四氢呋喃或乙酸乙酯或丙酮等常用溶剂，优...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵宝娟，刘涛，李倩，王丹，唐小宇，吴玉莹，王晓东，徐天玉，
申请(专利权)人：天津工业大学，
类型：发明
国别省市：天津,12
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