The present invention provides a preparation method of selective muscle relaxation antagonist Shugeng Glucose Sodium, which includes the following steps: (1) Halogenation reagent is used to halogenate the 6 hydroxyl groups of gamma cyclodextrin in solvent under the action of alkali, and 6 total deoxygenation 6 total halogenation gamma cyclodextrin is obtained after complete reaction, and (2) adding 3 total deoxygenation gamma cyclodextrin in solvent under the action of alkali. Mercaptopropionic acid reacted with 6 deoxy 6 halogenated gamma cyclodextrin obtained from step (1) until the reaction was complete; (3) the reaction solution obtained from step (2) was reprocessed and the crude product of sodium sulphate was obtained. The purity of sodium sulphate was more than 98% by further crystallization. The preparation method of the present invention has the advantages of simple operation, high yield, high purity of sodium sulphate and easy industrial scale-up production.
【技术实现步骤摘要】
一种选择性肌松拮抗药舒更葡萄糖钠的制备方法
本专利技术属于药物合成领域,尤其是涉及一种选择性肌松拮抗药舒更葡萄糖钠的制备方法。
技术介绍
舒更葡萄糖钠(SugammadexSodium)是首个和唯一的选择性松弛拮抗剂,其结构式如式(1)所示,它用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用。舒更葡萄糖钠是一种改良的γ-环糊精,水溶性极好,属于新型的甾类非去极化肌松药拮抗药,它能与甾体类肌松药如罗库溴铵以及维库溴铵形成1:1的无活性包合物,从而阻碍甾体类肌松药在神经接头处的功能,影响甾体类肌松药的再分布,加速甾体类肌松药在体内的代谢分解,从而拮抗不同深度的神经肌肉阻滞。舒更葡萄糖钠是20年来麻醉药领域第一个重大进展药物,其原研公司为OrganonBiosciences,2007年OrganonBiosciences被Schering-Plough收购,2009年Schering-Plough与MSD合并,舒更葡萄糖钠为MSD拥有并销售,商品名Bridion。2008年7月5日欧洲批准舒更葡萄糖钠上市,2015年12月15日,美国FDA批准舒更葡萄糖钠上市。目前舒更葡萄糖钠的合成制备方法主要是以γ-CD为起始原料,先选择性地将6位羟基进行卤取代(碘代、溴代或氯代)得到6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精,再在相应的碱性条件下与3-巯基丙酸连接得到舒更葡萄糖钠。中国专利CN1188428C、美国专利US6670340以及世界专利WO0140316A1均报道了舒更葡萄糖钠的合成方法,采用合成策略均是先反应得到得到6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精,再在相应的 ...
【技术保护点】
1.一种选择性肌松拮抗药舒更葡萄糖钠的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:(1)在溶剂中,在碱的作用下,使用卤代试剂对γ‑环糊精的6位羟基进行卤取代反应,反应完全后经过后处理得到6‑全脱氧‑6‑全卤代‑γ‑环糊精;(2)在溶剂中,在碱的作用下,加入3‑巯基丙酸与步骤(1)得到的6‑全脱氧‑6‑全卤代‑γ‑环糊精进行反应至反应完全;(3)对步骤(2)得到的反应液进行后处理,得到舒更葡萄糖钠粗品,进一步结晶精制可得到纯度≥98%的舒更葡萄糖钠。
【技术特征摘要】
1.一种选择性肌松拮抗药舒更葡萄糖钠的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:(1)在溶剂中,在碱的作用下,使用卤代试剂对γ-环糊精的6位羟基进行卤取代反应,反应完全后经过后处理得到6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精;(2)在溶剂中,在碱的作用下,加入3-巯基丙酸与步骤(1)得到的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精进行反应至反应完全;(3)对步骤(2)得到的反应液进行后处理,得到舒更葡萄糖钠粗品,进一步结晶精制可得到纯度≥98%的舒更葡萄糖钠。2.根据权利要求1所述的选择性肌松拮抗药舒更葡萄糖钠的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,反应所用溶剂为DMF、DMSO、苯、甲苯、氯苯、二甲苯中的一种或两种;反应所用碱为吡啶、DMAP、咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU中的一种或两种;反应所用卤取代试剂为三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、溴单质、碘单质中的一种;反应在加热状态下进行,γ-环糊精与碱以及卤取代试剂的摩尔比为1:8:8~1:50:50,反应温度在50~90℃,反应时间在3~15h。3.根据权利要求1所述的选择性肌松拮抗药舒更葡萄糖钠的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,反应所用溶剂为DMF、DMSO、甲苯、乙基、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种;所用碱为氢化钠、氢化锂、吡啶、DMAP、咪唑、三乙胺、乙醇钠、甲醇钠中的一种或两种;反应在加热状态下进行,6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与碱以及3-巯基丙酸的摩尔比为1:8:8~1:80:80,反应温度在50~90℃,反应时间在3~15h。4.根据权利要求1所述的选择性肌松拮抗药舒更葡萄糖钠的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,后处理的步骤包括:S1、向反应后的反应...
【专利技术属性】
技术研发人员:蔡岩,苗志伟,孙波,王学,
申请(专利权)人:鼎元天津生物医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:天津,12
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