多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物制造技术

提供了混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其包含20种不同的肺炎球菌荚膜多糖‑蛋白质缀合物，其中每种缀合物包含与破伤风类毒素或CRM197缀合的来自不同血清型肺炎链球菌的荚膜多糖，其中所述肺炎链球菌血清型选自1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中两种荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，剩余的荚膜多糖与CRMig7缀合，并且其中与破伤风类毒素缀合的两种荚膜多糖选自血清型1、3和5。还提供了制备混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物的方法和使用其预防受试者中的肺炎链球菌感染或疾病的方法。

Composition of Polyvalent Pneumococcal Polysaccharide-Protein Conjugate

A mixed carrier polyvalent pneumococcal conjugate composition comprising 20 different pneumococcal capsular polysaccharide protein conjugates is provided, each of which contains capsular polysaccharide conjugated with tetanus toxoid or CRM197 from different serotypes of Streptococcus pneumoniae, where the serotypes of Streptococcus pneumoniae are selected from 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F. Fourteen, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F and 33F, of which two capsular polysaccharides were conjugated with tetanus toxoid and the remaining capsular polysaccharides were conjugated with CRMIG7. Two capsular polysaccharides conjugated with tetanus toxoid were selected from serotypes 1, 3 and 5. A method for preparing a mixed carrier polyvalent pneumococcal conjugate composition and a method for using it to prevent streptococcal pneumonia infection or disease in subjects are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物相关申请的交叉引用本申请要求2016年8月5日提交的美国临时专利申请号62/371,553和2017年6月28日提交的美国临时专利申请号62/525,945的权益，并且依赖于其提交日期，其全部公开内容通过引用结合在此。
本申请一般涉及混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，包含该组合物的疫苗和使用这些组合物和疫苗预防受试者中肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)感染或疾病的方法。背景肺炎球菌(肺炎链球菌)是革兰氏阳性，柳叶刀形，兼性厌氧细菌，具有超过90种已知的血清型。已显示大多数肺炎链球菌血清型引起疾病，其中23种最常见的血清型造成全世界约90％的侵袭性疾病。血清型根据荚膜多糖的血清学反应进行分类，荚膜多糖是肺炎球菌最重要的毒力因子。荚膜多糖是T细胞非依赖性抗原，其在不存在T辅助细胞的情况下诱导抗体产生。T细胞非依赖性抗原通常诱导具有低亲和力和短寿命免疫反应的抗体，几乎没有甚至完全没有免疫记忆。最初的肺炎球菌疫苗包括来自不同血清型的荚膜多糖的组合。这些疫苗可以在具有发育的或健康的免疫系统的患者中赋予针对肺炎链球菌的免疫力，然而，它们对于缺乏发育的免疫系统的婴儿和通常具有受损的免疫功能的老年受试者无效。为了改善对肺炎球菌疫苗的免疫反应，特别是在发生肺炎链球菌感染的较高风险下的婴儿和老年受试者中改善对肺炎球菌疫苗的免疫反应，将荚膜多糖与合适的载体蛋白质缀合以产生肺炎球菌缀合物疫苗。与合适的载体蛋白质缀合将荚膜多糖从T细胞非依赖性抗原改变为T细胞依赖性抗原。因此，针对缀合的荚膜多糖的免疫反应涉及T辅助细胞，其有助于在再次暴露于荚膜多糖时诱导更有效和快速的免疫反应。开发肺炎球菌缀合物疫苗至少有两种方法：单一载体方法和混合载体方法。不同荚膜多糖缀合物的免疫原性可根据使用的肺炎球菌血清型和载体蛋白质而变化。在单一载体方法中，来自不同血清型的荚膜多糖与单一蛋白质载体缀合。辉瑞公司的PREVNAR系列疫苗是单一载体方法的实例，其中不同的荚膜多糖与CRM197蛋白质载体缀合，CRM197蛋白质载体是白喉类毒素的无毒变体，具有谷氨酸取代甘氨酸的单个氨基酸取代。7价PREVNAR疫苗(PREVNAR)于2000年首次批准，含有七种最常见血清型的荚膜多糖：4、6B、9V、14、18C、19F和23F。13价疫苗PREVNAR13将血清型1、5、7F、3、6A和19A添加到CRM197蛋白质载体中。用于单一载体PREVNAR疫苗的蛋白质载体CRM197从未用作肺炎球菌缀合物疫苗中混合载体系统的一部分。第二种肺炎球菌疫苗方法是混合载体方法。在混合载体方法中，使用两种或更多种蛋白质载体代替使用单一蛋白质载体，其中来自特定血清型的荚膜多糖与第一种蛋白质载体缀合，而来自不同血清型的荚膜多糖与至少第二种不同的蛋白质载体缀合。例如，GlaxoSmithKline开发了SYNFLORIX，一种10价(血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F)混合载体肺炎球菌缀合物疫苗，其使用流感嗜血杆菌(Hinfluenzae)蛋白质D、破伤风类毒素和白喉类毒素作为蛋白质载体。在SYNFLORIX中，血清型1、4、5、6B、7F、9V、14和23F与蛋白质D缀合；血清型18C与破伤风类毒素缀合；血清型19F与白喉类毒素缀合[7]。将血清型3从SYNFLORIX的11价前体去除，因为其在急性中耳炎试验中未显示血清型特异性功效[1]。另一团体AventisPasteur利用白喉类毒素和破伤风类毒素作为蛋白质载体开发了11价(血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F)混合载体肺炎球菌缀合物疫苗[2,3]。来自血清型3、9V、14和18C的荚膜多糖在与白喉类毒素缀合时可以比与破伤风类毒素缀合时产生更好的反应[2,6]。因此，血清型3、6B、14和18C与白喉毒素缀合，血清型1、4、5、7F、9V、19F和23F与破伤风类毒素缀合。这种混合载体肺炎球菌疫苗的开发部分是由于技术原因和与无细胞百日咳疫苗联合时反应降低的可能性而终止[3]。最近，血清型5和1被报道为具有来自所有PREVNAR13血清型的最低观察到的OPA滴度之一，其中IgG滴度和OPA活性之间存在联系的相关性[4]。还提出，对于血清型3，需要明显更高的血清IgG浓度用于保护[5]。概述本申请提供了新的和改进的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物和包含该组合物的疫苗。在一个方面，本申请提供了混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其包含20种不同的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物，其中每种肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物包含与来自不同血清型肺炎链球菌的荚膜多糖缀合的蛋白质载体。其中肺炎链球菌血清型选自1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中蛋白质载体为CRM197或破伤风类毒素，其中两种荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，剩余的荚膜多糖与CRM197缀合，并且其中与破伤风类毒素缀合的两种荚膜多糖选自血清型1、3和5。在一个方面，混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物包含20种不同的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物，其中每种肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物包含与来自不同血清型肺炎链球菌的荚膜多糖缀合的蛋白质载体，其中肺炎链球菌血清型选自1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中蛋白质载体是CRM197或破伤风类毒素，其中两种荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，剩余的荚膜多糖与CRM197缀合，并且其中与破伤风类毒素缀合的两种荚膜多糖选自血清型1、3和5。在混合载体20价肺炎球菌缀合物组合物的一些实施方案中，来自血清型1和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型3、4、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。在混合载体20价肺炎球菌缀合物组合物的另一个实施方案中，来自血清型1和3的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。在混合载体20价肺炎球菌缀合物组合物的另一个实施方案中，来自血清型3和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型1、4、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。在一些实施方案中，混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物还包含佐剂，例如铝基佐剂，包括但不限于磷酸铝、硫酸铝和氢氧化铝。另一方面涉及混合载体20价肺炎球菌缀合物组合物作为疫苗的用途。另一方面涉及疫苗，其包含混合载体20价肺炎球菌缀合物组合物和药学上可接受的赋形剂。另一方面涉及预防受试者例如人的肺炎链球菌感染或疾病的方法，该方法包括向受试者施用预防有效量的混合载体20价肺炎球菌缀合物组合物或包含该组合物的疫苗。在某些实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其包含20种不同的肺炎球菌荚膜多糖‑蛋白质缀合物，其中每种肺炎球菌荚膜多糖‑蛋白质缀合物包含与来自不同血清型肺炎链球菌的荚膜多糖缀合的蛋白质载体，其中所述肺炎链球菌血清型选自1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中所述蛋白质载体是CRM197或破伤风类毒素，其中两种荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，剩余的荚膜多糖与CRM197缀合，并且其中与破伤风类毒素缀合的两种荚膜多糖选自血清型1、3和5。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.05 US 62/371553;2017.06.28 US 62/5259451.混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其包含20种不同的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物，其中每种肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质缀合物包含与来自不同血清型肺炎链球菌的荚膜多糖缀合的蛋白质载体，其中所述肺炎链球菌血清型选自1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F和33F，其中所述蛋白质载体是CRM197或破伤风类毒素，其中两种荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，剩余的荚膜多糖与CRM197缀合，并且其中与破伤风类毒素缀合的两种荚膜多糖选自血清型1、3和5。2.权利要求1的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其中来自血清型1和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型3、4、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。3.权利要求1的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其中来自血清型1和3的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F和33F的荚膜多糖与CRM197缀合。4.权利要求1的混合载体多价肺炎球菌缀合物组合物，其中来自血清型3和5的荚膜多糖与破伤风类毒素缀合，并且来自血清型1、4、6A、6B、7F、8、9V、1...

【专利技术属性】
技术研发人员：K安，W崔，D韩，H金，J申，R霍普菲尔，RD肯辛格，M觉，E德邵齐尔斯，C埃尔盖歇塞布莱因，P塔拉加，
申请(专利权)人：圣诺菲·帕斯图尔公司，SK生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US