含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种含有苯并噻二嗪‑3‑酮1,1‑二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法和应用。所述衍生物具有如下通式I所示的结构。本发明专利技术还涉及该类衍生物的制备方法及其作为HIV‑1抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。

Phenylalanine derivatives containing benzothiadiazine-3-ketone 1,1-dioxide and their preparation methods and Applications

The invention provides a phenylalanine derivative containing benzothiadiazine 3 ketone 1,1 dioxide, a preparation method and application thereof. The derivative has the structure shown in general formula I below. The invention also relates to a preparation method of the derivative and its application as an HIV 1 inhibitor in the preparation of anti-AIDS drugs.

【技术实现步骤摘要】
含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及一种含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
艾滋病(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS)是主要由人类免疫缺陷病毒I型(HumanImmunodeficiencyVirusType1，HIV-1)引起的危害人类生命健康的重大传染性疾病。当前，临床应用的治疗艾滋病的药物依据作用靶标的不同，主要分为：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂以及侵入抑制剂四大类。“高效抗逆转录病毒疗法”(HighlyActiveAntiretroviralTherapy，HAART)在很大程度上延长了患者的生存时间，改善了患者的生活质量，但是耐药问题、药物毒副作用、潜伏感染以及长期服用药物的高额费用等问题大大降低了该疗法的功效，限制了该疗法的应用，进而迫使研究者研发新靶点、新机制、新结构的抗艾滋病药物。HIV-1衣壳是由Gag前体蛋白的一部分剪切得到衣壳蛋白单元以后组装形成的。未成熟的病毒粒子转变为成熟病毒粒子的过程中，衣壳蛋白装配成衣壳，将病毒RNA及与核相关的蛋白(逆转录酶、蛋白酶、整合酶等)包裹在内，形成成熟的HIV-1病毒颗粒。成熟的病毒颗粒才具有传染性，进行下一轮复制。近年来，随着研究者对衣壳蛋白结构的深入了解，其晶体结构的相关信息也被陆续报道。因而，HIV-1的衣壳蛋白可以作为新的抗HIV-1药物作用靶点。Pfizer公司通过化合物库的高通量筛选得到能显著抑制HIV-1复制的化合物PF-74，对其进行构效关系和机制研究表明，这类化合物通过结合HIV-1衣壳蛋白，进而干扰病毒的脱壳和形成感染颗粒的过程。尽管PF-74结构新颖、机制独特、靶点明确，但是，PF-74相对于目前已上市的抗HIV-1的药物疗效较低，类药性质较差而且极易诱发耐药性。因此，研发更为高效且具有良好类药性和耐药性的衣壳蛋白抑制剂成为近年来抗艾滋病药物研发领域中引人关注的方向。本专利技术根据PF-74与HIV-1衣壳蛋白结合位点的晶体结构特征，通过合理药物设计、化学合成、生物活性评价发现了全新结构的苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸类HIV-1衣壳蛋白抑制剂，有望缓解现有HIV-1衣壳蛋白抑制剂类药性质差和耐药性问题。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法，本专利技术还提供上述化合物作为HIV-1衣壳蛋白抑制剂的活性筛选结果及其应用。本专利技术的技术方案如下：1.含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I或II所示的结构：其中，R1、R2各自独立的选自：C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代苄基、取代萘环、各种取代的六元杂环或各种取代的五元杂环、H、OH、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基。根据本专利技术优选的，R1、R2各自独立的选自：H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基。根据本专利技术进一步优选的，含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物是下列化合物之一：本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I、II化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。本专利技术中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I、II化合物所定义的活性药物。2.含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物的制备方法含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物的制备方法，包括步骤：以Boc-L-苯丙氨酸1为起始原料，二氯甲烷作为反应溶剂，通过酰胺缩合反应与N-甲基-4-氨基苯甲醚生成中间体2；然后中间体2溶解在适量二氯甲烷中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体3；接着，中间体3与溴乙酸发生酰胺缩合反应得到中间体4；中间体4再与相应取代的2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂发生亲核取代反应，得到目标化合物(5a-f)。合成路线如下：试剂及条件：(i)N-甲基-4-氨基苯甲醚，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(iii)溴乙酸，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(iv)相应取代的2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物，碳酸钠，N,N-二甲基甲酰胺，40℃。其中，R1、R2如上述通式I或II中所述。所述的相应取代的2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物为2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物、7-氟-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物、7-溴-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物、7-甲基-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物、7-甲氧基-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物、7-氯-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物。本专利技术所述的室温为20-30℃。根据本专利技术优选的，含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物的制备方法，具体步骤如下：(1)将Boc-L-苯丙氨酸1、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐加入到二氯甲烷中，冰浴条件下搅拌30min；随后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺和N-甲基-4-氨基苯甲醚，撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，分取有机相，加入1NHCl溶液洗涤，分取有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化后得到中间体2；(2)将上步得到的中间体2加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌下向此溶液中缓慢滴加过量三氟乙酸，随后撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7，再加入二氯甲烷溶液萃取；分取有机相，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸干溶剂得到中间体3；(3)将溴乙酸、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含有苯并噻二嗪‑3‑酮1,1‑二氧化物的苯丙氨酸衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I或II所示的结构：

【技术特征摘要】
1.含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I或II所示的结构：其中，R1、R2各自独立的选自：C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代苄基、取代萘环、各种取代的六元杂环或各种取代的五元杂环、H、OH、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基。2.如权利要求1所述的含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物，其特征在于，R1、R2各自独立的选自：H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基。3.如权利要求1或2所述的含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物，其特征在于，化合物为下列之一：4.如权利要求1所述的含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物的制备方法，包括步骤：以Boc-L-苯丙氨酸1为起始原料，二氯甲烷作为反应溶剂，通过酰胺缩合反应与N-甲基-4-氨基苯甲醚生成中间体2；然后中间体2溶解在适量二氯甲烷中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体3；接着，中间体3与溴乙酸发生酰胺缩合反应得到中间体4；中间体4再与相应取代的2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂发生亲核取代反应，得到目标化合物(5a-f)；合成路线如下：试剂及条件：(i)N-甲基-4-氨基苯甲醚，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(iii)溴乙酸，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(iv)相应取代的2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物，碳酸钠，N,N-二甲基甲酰胺，40℃；其中，R1、R2如权利要求1通式I或II中所述；所述的相应取代的2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物为2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物、7-氟-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物、7-溴-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，孙林，展鹏，黄天广，巩志伟，李国雄，陈阳中慧，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37