含有酞嗪-1(2H)-酮结构的PARP-1和PI3K双靶点抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类含有酞嗪‑1(2H)‑酮和三嗪或嘧啶结构的PARP‑1和PI3K双靶点抑制剂(I)、它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物。药效学试验证明本发明专利技术的化合物具有抗肿瘤的功效。

PARP-1 and PI3K double-target inhibitors containing phthalazine-1(2H)-ketone structure

The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry, in particular to a class of PARP 1 and PI3K double-target inhibitors (I) containing phthalazine (2H)ketone and triazine or pyrimidine structures, their preparation methods, and pharmaceutical compositions containing these compounds. Pharmacodynamic tests show that the compound of the invention has anti-tumor effect.

【技术实现步骤摘要】
含有酞嗪-1(2H)-酮结构的PARP-1和PI3K双靶点抑制剂
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类含有酞嗪-1(2H)-酮和三嗪或嘧啶结构的PARP-1和PI3K双靶点抑制剂，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在抗肿瘤方面的用途。
技术介绍
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶，目前该家族已被发现的亚型共18个，其中PARP-1所占比例最大，涉及到对中风、神经退行性疾病、心肌缺血、癌症、炎症和糖尿病等疾病的治疗，在DNA损伤修复中起主导作用。PARP-1抑制剂是一类通过调节DNA损伤修复而发挥细胞毒性的抗肿瘤药物，是21世纪初肿瘤治疗研究领域中最激动人心的成果之一。目前已经有三个PARP抑制剂应用于临床，它们分别是2014年上市的奥拉帕尼(Olaparib)、2016年上市的卢卡帕尼(Rucaparib)和2017年上市的尼拉帕尼(Niraparib)，主要用于乳腺癌、卵巢癌和腹膜癌等肿瘤的治疗。但随着研究的深入以及临床试验结果的陆续发布，PARP-1抑制剂的局限性也进一步呈现。一方面，目前的PARP-1抑制剂单独使用时，只针对存在BRCA1/2缺失的三阴性乳腺癌或卵巢癌有疗效，这就导致了PARP-1抑制剂的适应症较窄；另一方面，PARP-1抑制剂长期使用同样面临耐药性的问题，这些问题都将对PARP-1抑制剂的临床应用产生不利影响。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)是PI3K/Akt/mTOR信号转导通路中的上游分子，作为该通路中的关键节点蛋白，PI3K可以磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)的3位羟基生成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3作为第二信使，在细胞的存活、生长、增殖以及代谢等基本反应中扮演重要角色。肿瘤抑制基因PTEN可以使PIP3去磷酸化生成PIP2，是PI3K催化作用的拮抗剂。PI3K的异常激活会导致该通路的紊乱，引起一系列疾病，包括癌症、神经系统病变、自身免疫性疾病以及造血性疾病。PI3K已成为肿瘤治疗研究的重要靶点之一，目前临床应用的PI3K抑制剂主要有两个，分别是2014年上市的PI3Kδ抑制剂艾代拉里斯(Idelalisib)和2017年上市的PI3Kα/PI3Kδ抑制剂Copanlisib，主要用于各种淋巴瘤的治疗；另外，尚有多个PI3K抑制剂处于临床研究阶段，但目前尚无PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的报道。
技术实现思路
本专利技术公开了一类通式(I)的化合物，药效学试验结果显示，本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐能够同时作用于PARP-1和PI3K两个靶点，可作为肿瘤的单一治疗剂，或者与其它抗肿瘤药物联用，从而达到提高对肿瘤的疗效并降低剂量和毒性的目的。其中X为CH或N。R1为优选R1为R2为R3代表H、F、Br、Cl、CF3、CH3或OCH3；Y代表CH或N；优选R2为本专利技术优选的部分化合物如下：本专利技术通式(I)的部分化合物，可用下列方法制备：上述反应优选加入催化剂、碱和反应溶剂条件下进行，其中催化剂优选自氯化钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化镍；碱优选自乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钾、碳酸钠或碳酸钾；反应溶剂优选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醇、水或其中任意两种或三种溶剂的混合溶剂；反应温度优选为75℃～115℃催化剂进一步优选为四(三苯基膦)钯；碱进一步优选为碳酸钾；溶剂进一步优选为二氧六环/水的混合溶剂；反应温度进一步优选为95℃～110℃。更详细地，从起始原料(II)制备的话，则包括：由化合物II与化合物III反应制备化合物IV的过程：所用的缩合剂优选自六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、1-羟基苯并三唑(HOBT)/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或N,N'-羰基二咪唑(CDI)。更优选PyBOP。缚酸剂优选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、乙酸钠、碳酸钠或碳酸钾。更优选DIEA。反应溶剂优选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。更优选N,N-二甲基甲酰胺。本反应对温度的要求不高，室温即可。由化合物IV与硼酸酯V经Suzuki偶联反应制备化合物I的过程：所用的催化剂优选自氯化钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化镍。更优选四(三苯基膦)钯。碱优选自乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钾、碳酸钠或碳酸钾。更优选碳酸钾。反应溶剂优选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醇、水或其中任意两种或三种溶剂的混合溶剂。更优选二氧六环/水的混合溶剂。反应温度优选75℃～115℃。更优选95℃～110℃。本专利技术化合物药学上可接受的盐具有与化合物同样的功效，其中药学上可接受的盐为通式(I)化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。本专利技术还公开了一种药物组合物，其中包括药物有效剂量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本专利技术所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。本专利技术所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。一般地，本专利技术的化合物用于治疗时，人用剂量范围为1mg～1000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。本专利技术部分化合物的药理学实验及结果如下：(1)检测化合物在酶水平对PARP-1和PI3K的抑制活性实验方法本实验中所采用的激酶活性测试方法基本相同，只是根据不同的激酶及对应的不同底物，采取不同的浓度以达到最佳的检测范围。PARP-1抑制活性实验方法：取出已经预包被组蛋白的96孔板中，每孔加入以下酶反应体系及不同浓度的抑制剂，包括：50μL的反应缓冲液(Tris*HCl,pH8.0)，NAD+，生物素标记的活化DNA，PARP-1酶，及抑制剂；在室温下反应1小时以后，每孔中加入50μL亲和素标记的HRP，反应30分钟；再加入100μL的HRP底物，在SpectraMaxM仪器上检测化学发光值。下列公式计算酶活性百分率：酶活性百分率(％)＝(OD值给药孔-OD值本底)/(OD值对照孔-OD值本底)×100％PI3Kα抑制活性实验方法：40mMTris,pH7.4,10mMMgCl2,0.1mg/mlBSA,1mMDTT,10μMATP,PI3Kα激酶，激酶底物；同时加入不同浓度的待筛化合物，组成50μL的反应体系，在30℃下反应40分钟，后用荧光素酶的方法检测体系内本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中X代表CH或N；R1代表R2代表R3代表H、F、Br、Cl、CF3、CN、CH3或OCH3；Y代表CH或N。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表4.一种权利要求1的化合物的制备方法，包括：其中R1、R2的定义同权利要求1。5.权利要求4的制备方法，是在加入催化剂、碱和反应溶剂条件下进行，其中催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；碱选自乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钾、碳酸钠或碳酸钾；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐云根，朱启华，王均伟，李慧，葛亦然，彭珂文，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32