包括给予咪唑并吡嗪酮的组合治疗制造技术

本发明专利技术提供组合治疗，其包括给予作为PDE1酶抑制剂的化合物和可用于治疗神经退行性疾病例如像阿尔茨海默氏病，帕金森氏病或亨廷顿氏病的其他化合物。本发明专利技术的分开的方面针对所述化合物用于治疗神经退行性疾病和/或认知障碍的组合使用。本发明专利技术还提供了包含所述PDE1酶抑制剂以及可用于治疗神经退行性疾病的其他化合物的药物组合物。

Including combination therapy with imidazopyrazinone

The present invention provides combination therapy comprising compounds given as PDE1 enzyme inhibitors and other compounds used to treat neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Huntington's disease. A separate aspect of the present invention is a combination of the compounds for the treatment of neurodegenerative diseases and/or cognitive impairment. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising the PDE1 enzyme inhibitor and other compounds that can be used to treat neurodegenerative diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括给予咪唑并吡嗪酮的组合治疗
本专利技术提供组合治疗，其包括给予作为PDE1酶抑制剂的化合物和可用于治疗神经退行性疾病例如像阿尔茨海默氏病，帕金森氏病或亨廷顿氏病的其他化合物。本专利技术的分开的方面涉及所述化合物用于治疗神经退行性疾病和/或认知障碍的组合使用。本专利技术还提供了包含所述PDE1酶抑制剂以及可用于治疗神经退行性疾病的其他化合物的药物组合物。
技术介绍
贯穿本申请，对各种出版物进行完整地引用。这些出版物的披露通过引用而特此结合在本申请中，以便更加完整地描述本专利技术涉及的现有技术情况。通过调控cN-依赖性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的交换蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-门控的阳离子通道，第二信使环核苷酸(cN)、环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在胞内信号转导级联中发挥重要作用。在神经元中，这包括cAMP-和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后蛋白质的磷酸化，这些蛋白质的磷酸化参与突触传递的敏锐调控以及神经元分化和存活。cAMP和cGMP的胞内浓度由通过环化酶的生物合成速率并且由通过磷酸二酯酶(PDE，EC3.1.4.17)的降解速率严格调控。PDE是通过3'-酯键的催化水解而失活cAMP/cGMP，从而形成失活的5'-单磷酸的双金属水解酶。由于PDE提供了在细胞内降解环核苷酸cAMP和cGMP的仅有手段，所以PDE在环核苷酸信号传导中发挥必不可少的作用。PDE的催化活性在所有细胞中在一系列cN-浓度上提供了cN的分解，并且其变化的调控机制提供了与无数信号传导通路的整合和串话。靶向特定PDE，以离散它们控制cN水平并且为多种cN信号小体(signalosome)塑造微环境的细胞内的区室(SharronH.Francis,MitsiA.Blount,和JackieD.Corbin.PhysiolRev[生理学评论]2011,91:651-690)。在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：1)cAMP-特异性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-选择性酶PDE5和PDE9；以及3)双底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。之前被命名为钙调蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1是独特的，因为它经由与四个Ca2+复合的钙调蛋白(CaM，16kDaCa2+-结合蛋白)而被Ca2+-依赖性地调控(关于评论，SharronH.Francis,MitsiA.Blount,和JackieD.Corbin.PhysiolRev[生理学评论]2011,91:651-690)。因此，PDE1代表环核苷酸与胞内Ca2+之间的感兴趣的调控连接。PDE1家族由三种基因编码：PDE1A(定位在人类染色体2q32)、PDE1B(人类染色体位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它们具有可变启动子并且通过可变剪接而产生众多蛋白质，这些蛋白质的区别在于其调控特性、底物亲和力、特异性活性、CaM的激活常数、组织分布以及分子量。鉴定了超过10种人类同种型。它们的分子量在从58至86kDa/单体变化。N-末端调控结构域区分其对应的蛋白并且调节其生化功能，该N-末端调控域包含两个Ca2+/CaM结合结构域和两个磷酸化位点。PDE1是双底物PDE并且PDE1C-亚型针对cAMP和cGMP具有相等活性(Km≈1-3μM)，而亚型PDE1A和PDE1B对cGMP具有偏好(对cGMP的Km≈1-3μM并且对cAMP的Km≈10-30μM)。PDE1亚型高度富集于脑中并且尤其定位于纹状体(PDE1B)、海马体(PDE1A)和皮层(PDE1A)中并且这一定位跨物种是保守的(AmyBernard等人.Neuron[神经元]2012,73,1083-1099)。在皮质中，PDE1A主要存在于深皮质层5和6(输出层)中，并且被用作深皮质层的特异性标记物。PDE1抑制剂增强第二信使cN的水平，从而导致增强的神经元兴奋性。因此，PDE1是一种用于调控胞内信号传导通路的治疗靶标(优选在神经系统中)并且PDE1抑制剂可以增强第二信使cAMP/cGMP的水平，从而导致神经过程的调节并且导致神经元可塑性相关基因、神经营养因子以及神经保护分子的表达。这些神经元可塑性增强特性与突触传递的调节一起使得PDE1抑制剂在许多神经和精神病症中成为作为治疗剂的良好候选物。动物模型中的PDE1抑制剂评估(关于评论，参见例如Blokland等人.ExpertOpiniononTherapeuticPatents[治疗专利专家意见](2012),22(4),349-354；和Medina,A.E.FrontiersinNeuropharmacology[神经药理学前沿](2011),5(2月),21)已经表明了PDE1抑制剂在神经障碍(例如像阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)和在精神障碍(例如像注意缺陷多动障碍(ADHD)、下肢不宁综合征、抑郁、焦虑、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS))中的治疗用途的潜力。WO2013/053690A1披露了作为PDE9酶抑制剂的咪唑并吡嗪酮。WO2016/055618和WO2016/147659披露了作为PDE1抑制剂的三唑并吡嗪酮和咪唑并三嗪酮。PDE1抑制剂为神经退行性疾病和/或认知障碍的当前市售治疗提供替代方案，这些当前市售治疗并非在所有患者中是有效的。此外，将这种PDE1抑制剂与可用于治疗神经退行性疾病和/或认知障碍的另一种治疗范例组合可能是有益的。对此类疾病的新治疗方法仍存在需要。
技术实现思路
PDE1酶表达于中枢神经系统(CNS)中，使得这一基因家族成为用于治疗神经退行性疾病和/或认知障碍的新靶标的有吸引力的来源。本专利技术的诸位专利技术人已经提供作为PDE1抑制剂并且照此可用于治疗神经退行性疾病和/或认知障碍的化合物。所述新PDE1抑制剂与可用于治疗神经退行性疾病的其他化合物的组合可以改善患有神经退行性疾病和/或认知障碍的患者的治疗，例如像阿尔茨海默氏病，帕金森氏病或亨廷顿氏病。优选地，所述PDE1抑制剂作为PDE1抑制剂比作为PDE9抑制剂强至少十倍，以防止与PDE9抑制相关的潜在不需要的作用。因此，本专利技术涉及：1)具有式(I)的化合物其中n是0或1；q是0或1；R1选自下组，该组由以下组成：苄基、茚满基、二氢吲哚和5元杂芳基；其全部可以被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素和C1-C3烷基；或R1选自下组，该组由以下组成：含有4-6个碳原子和1-2个氮原子的饱和单环；其全部可以被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟和磺酰胺；或R1选自下组，该组由以下组成：含有4-6个碳原子的内酰胺；其全部可以被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基和氟；或R1选自下组，该组由以下组成：二环醚，例如7-氧杂二环[2.2.1]庚烷；其全部可以被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基和氟；或R1选自下组，该组由以下组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；其全部可以被一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1)一种具有式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.28 DK PA2016006601.1)一种具有式(I)的化合物其中n是0或1；q是0或1；R1选自下组，该组由以下组成：苄基、茚满基、二氢吲哚和5元杂芳基；其全部可以被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素和C1-C3烷基；或R1选自下组，该组由以下组成：含有4-6个碳原子和1-2个氮原子的饱和单环；其全部可以被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟和磺酰胺；或R1选自下组，该组由以下组成：含有4-6个碳原子的内酰胺；其全部可以被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基和氟；或R1选自下组，该组由以下组成：二环醚，例如7-氧杂二环[2.2.1]庚烷；其全部可以被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基和氟；或R1选自下组，该组由以下组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；其全部可以被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下组成：甲基、氟、羟基、氰基或甲氧基；或R1是直链或支链C1-C3烷基，其被选自苯基和5元杂芳基的取代基取代，其中所述5元杂芳基可以被一个或多个C1-C3烷基取代；或R1选自下组，该组由以下组成：吗啉、四氢呋喃-3-胺、六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯以及高吗啉；其全部可以被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-C3烷基；R2选自下组，该组由以下组成：氢、直链或支链C1-C8烷基、苯基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；或R2是被一个或多个选自下组的取代基取代的苯基或吡啶基，该组由以下组成：羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷氧基、C3-C5环烷基-甲氧基、C1-C3氟烷氧基以及-NC(O)CH3；或R2是可以被一个或多个C1-C3烷基取代的5元杂芳基；R3选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、C1-C5烷基、C3-C5环烷基以及苯基；或R3选自下组，该组由以下组成：被C1-C3烷基取代一次或多次的苯基；被氟取代一次、两次或三次的甲基；被氟取代一次、两次或三次的乙基；R4是氢；以及该化合物的互变异构体和药学上可接受的加成盐；其条件是R2和R3不能同时是氢；和2)可用于主动或被动τ免疫疗法的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫疗法的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGluAβ单克隆抗体；其中1)和2)组合用于治疗神经退行性疾病和/或认知障碍。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自下组，该组由以下组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；R2选自下组，该组由以下组成：直链或支链C1-C8烷基、苯基以及饱和单环C3-C8环烷基；或R2选自下组，该组由以下组成：被选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；R3选自下组，该组由以下组成：氢、C1-C3烷基以及卤素；R4是氢。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述具有式(I)的化合物选自下组，该组由以下组成：7-(3-氟苄基)-3-丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-苄基-7-(3-氟苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-苄基-7-(环己基甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(环己基甲基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；3-环丙基-7-(3-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(环戊基甲基)-3-环丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(环己基甲基)-3-环丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(环戊基甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(环己基甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(环庚基甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(环庚基甲基)-3-环丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-氯苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-溴-7-(3-氟苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-苄基-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(2-氟苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氯苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(2-氯苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-甲基-7-(2-甲基苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-甲基-7-(4-甲基苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-氟苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-甲基-7-(3-甲基苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；4-(7-(3-氟苄基)-6-甲基-8-氧代-7,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；7-(3-氟苄基)-3-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；(R)-7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；(S)-7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；(R)-7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；(S)-7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；(R)-7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(3-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；(S)-7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(3-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；3-(2,2-二氟环丙基)-7-(3-氟苄基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-((1R,2S)-2-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-((1R,2R)-2-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-((1S,2S)-2-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-((1S,2R)-2-甲基环丙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-((2S,3R)-2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-((2S,3S)-2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-((2R,3R)-2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-((2R,3S)-2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-3-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-3-((1R,2R)-2-氟环丙基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-3-((1S,2S)-2-氟环丙基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-3-((1S,2R)-2-氟环丙基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-环丙氧基苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-(环丙基甲氧基)苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-苄基-6-乙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-乙基-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；3-((6-甲基-8-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苯甲腈；4-((6-甲基-8-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苯甲腈；N-(4-((6-甲基-8-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苯基)乙酰胺；7-(4-氯-3-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(2-乙基苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-氨基苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-羟基苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-乙基-7-(3-氟苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-((2S,3R)-2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-((2S,3S)-2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-((2R,3R)-2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-((2R,3S)-2-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6,7-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-乙基-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-甲基-7-丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-异丙基-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-异戊基-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(环戊基甲基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；2-((6-甲基-8-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苯甲腈；7-(环庚基甲基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-((1R,2R,4S)-2-甲基-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；(S)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1-苯基乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；(R)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1-苯基乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；3-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；3-(6-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；3-异丙基-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-甲基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(噻吩-3-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(噻唑-4-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-甲基-7-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；6-甲基-7-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；3-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(环己基甲基)-6-甲基-3-丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；3-(2-羟基丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；3-(2-氟丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(7-氧代氮杂环庚烷-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(5-甲基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；3-(7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-8-氧代-7,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-甲基吡咯烷-1-磺酰胺；6-(环戊基甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；3-(吗啉代)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；(R)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基吗啉代)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；(S)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基吗啉代)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；3-(2,2-二甲基吗啉代)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-3-((3aS,6aS)-六氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-3-((3aR,6aR)-六氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；(R)-7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；(S)-7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮；或这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述神经退行性疾病和/或认知障碍选自下组，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述神经退行性疾病和/或认知障碍是阿尔茨海默氏病。6.一种药物组合物，其包含：1)具有式(I)的化合物其中n是0或1；q是...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·凯勒，L·K·拉斯穆森，M·朗格路，M·杰辛，P·J·V·维塔尔，K·朱尔，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK