一种二芳香烃取代丙烯酮类化合物及制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种二芳香烃取代丙烯酮类化合物及制备方法与应用，其结构式如式(Ⅰ)所示：

A Diaromatic Substituted Acrylone Compound and Its Preparation Method and Application

The invention discloses a diaromatic hydrocarbon substituted acrylone compound, a preparation method and application thereof, and the structure formula is shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一种二芳香烃取代丙烯酮类化合物及制备方法与应用
本专利技术属于有机化合物合成及医药应用
，具体涉及一种二芳香取代丙烯酮类化合物及制备方法与应用。
技术介绍
这里的陈述仅提供与本专利技术有关的背景信息，而不必然构成现有技术。套细胞淋巴瘤(Mantlecelllymphoma,MCL)是一种恶性程度高、预后不良的B细胞非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkinlymphoma,NHL)，是生存期最短的淋巴瘤亚型之一。依鲁替尼(Ibrutinib,IBN)是首个上市的口服BTK共价抑制剂。临床研究表明：应用依鲁替尼治疗复发和难治性MCL患者(中位年龄68岁)疗效显著，总缓解率(overallresponserate,ORR)为68％。基于此项临床试验结果，美国FDA2013年11月批准依鲁替尼用于治疗复发和难治性MCL患者。然而，随着治疗的进行，多数MCL患者出现依鲁替尼耐药现象，且患者对依鲁替尼耐药后会在12个月内死亡。由此，新型MCL治疗药物的开发成为研究的热点。
技术实现思路
针对MCL患者对依鲁替尼耐药的现象，本专利技术的目的是提供一种具有MCL细胞抑制活性的二芳香取代丙烯酮类化合物及制备方法与应用，该化合物具有结构新颖，对MCL细胞具有抑制活性效果、制备成本低廉等优势，可以作为MCL很有前景的药物。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：本专利技术的第一方面提供了一种式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为B为氢、甲基或乙基；C为取代苯环、吡啶及呋喃杂环、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-1H-吲哚基、4-(N,N-二甲胺基)苯基、4-(N-吡咯基)苯基、4-[1-(N–甲基哌嗪基)]苯基或4-(1-吗啉基)苯基。优选的，A为B为H；C为对二甲氨基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、对氰基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。优选的，所述化合物具有式(Ⅱ)所示结构：其中，其中R1为甲基或乙基；R2为氢、甲基或乙基；R3为苯环、取代苯环、吡啶及呋喃杂环。所述取代苯环为苯环基团的一个或多个氢被其他基团取代，其他基团为卤素、氰基、胺基、甲氧基、硝基等。进一步优选的，R1为甲基，R2为氢，R3为苯环、取代苯环、吡啶及呋喃杂环。优选的，所述化合物具有式(Ⅲ)所示结构：其中，R4为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-1H-吲哚基、4-(N,N-二甲胺基)苯基、4-(N-吡咯基)苯基、4-[1-(N–甲基哌嗪基)]苯基或4-(1-吗啉基)苯基；R5为优选的，包含以下化合物：(E)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(2-乙基-3-苯基)丙烯酰]}苯基醚(Ⅱa)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(2-甲氧基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(Ⅱb)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(3-甲氧基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(Ⅱc)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-甲氧基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(Ⅱd)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-二甲氨基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(Ⅱe)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-氰基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(Ⅱf)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-硝基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(Ⅱg)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-氟苯基)]丙烯酰}}苯基醚(Ⅱh)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-氯苯基)]丙烯酰}}苯基醚(Ⅱi)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-溴苯基)]丙烯酰}}苯基醚(Ⅱj)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(呋喃-2-基)]丙烯酰}}苯基醚(Ⅱk)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(吡啶-4-基)]丙烯酰}}苯基醚(Ⅱl)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(萘-1-基)]丙烯酰}}苯基醚(Ⅱm)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(2,3-二氧六环并[b][1,4]-6-基)]丙烯酰}}苯基醚(Ⅱn)；(E)-甲基-[2,3-二氯-4-(3-苯基丙烯酰)]苯基醚(Ⅱo)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(2-甲基-3-苯基)丙烯酰]}苯基醚(Ⅱp)；(E)-乙基-{2,3-二氯-4-[3-(2-乙基-3-苯基)丙烯酰]}苯基醚(Ⅱq)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(2-吡啶基)丙烯酰]}苯基醚(Ⅲ-1a)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(3-吡啶基)丙烯酰]}苯基醚(Ⅲ-1b)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(4-吡啶基)丙烯酰]}苯基醚(Ⅲ-1c)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(5-1H-吲哚基)丙烯酰]}苯基醚(Ⅲ-1d)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[4-(N,N-二甲胺基)苯基]丙烯酰}}苯基醚(Ⅲ-1e)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[4-(N-吡咯基)苯基]丙烯酰}}苯基醚(Ⅲ-1f)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-{4-[1-(N–甲基哌嗪基)]苯基}丙烯酰}}苯基醚(Ⅲ-1g)；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[4-(1-吗啉基)苯基]丙烯酰}}苯基醚(Ⅲ-1h)；(E)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}乙醇(Ⅲ-2a)；(E)-2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基乙腈(Ⅲ-2b)；(E)-甲基-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}乙基醚(Ⅲ-2c)；(E)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}乙基哌啶(Ⅲ-2d)；(E)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}乙基吗啉(Ⅲ-2e)；(E)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}-N-甲基乙酰胺(Ⅲ-3a)；(E)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}-N,N-二甲基乙酰胺(Ⅲ-3b)；(E)-2-乙酰吡咯基-2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯基醚(Ⅲ-3c)；(E)-2-乙酰吗啉基-2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯基醚(Ⅲ-3d)；(E)-2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯胺(Ⅲ-4)。上述化合物的结构式如下：上述优选的35个化合物名称后的括号中为其相应的代号，为叙述方便和表达简洁，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接应用。本专利技术的第二方面提供了一种上述化合物的制备方法，其包括以中间体1为起始原料通过以下反应路线制备式(I)化合物：其中，A为B为氢、甲基或乙基；C为取代苯环、吡啶及呋喃杂环、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-1H-吲哚基、4-(N,N-二甲胺基)苯基、4-(N-吡咯基)苯基、4-[1-(N–甲基哌嗪基)]苯基或4-(1-吗啉基)苯基；R2为氢、甲基或乙基；R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中A为B为氢、甲基或乙基；C为取代苯环、吡啶及呋喃杂环、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-1H-吲哚基、4-(N,N-二甲胺基)苯基、4-(N-吡咯基)苯基、4-[1-(N–甲基哌嗪基)]苯基或4-(1-吗啉基)苯基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，A为B为H；C为对二甲氨基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、对氰基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述化合物具有式(Ⅱ)所示结构：其中，其中R1为甲基或乙基；R2为氢、甲基或乙基；R3为苯环、取代苯环、吡啶及呋喃杂环；优选的，R1为甲基，R2为氢，R3为苯环、取代苯环、吡啶及呋喃杂环；或，所述化合物具有式(Ⅲ)所示结构：其中，R4为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-1H-吲哚基、4-(N,N-二甲胺基)苯基、4-(N-吡咯基)苯基、4-[1-(N–甲基哌嗪基)]苯基或4-(1-吗啉基)苯基；R5为4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，包含以下化合物：(E)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(2-乙基-3-苯基)丙烯酰]}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(2-甲氧基苯基)]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(3-甲氧基苯基)]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-甲氧基苯基)]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-二甲氨基苯基)]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-氰基苯基)]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-硝基苯基)]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-氟苯基)]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-氯苯基)]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-溴苯基)]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(呋喃-2-基)]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(吡啶-4-基)]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(萘-1-基)]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(2,3-二氧六环并[b][1,4]-6-基)]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-[2,3-二氯-4-(3-苯基丙烯酰)]苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(2-甲基-3-苯基)丙烯酰]}苯基醚；(E)-乙基-{2,3-二氯-4-[3-(2-乙基-3-苯基)丙烯酰]}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(2-吡啶基)丙烯酰]}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(3-吡啶基)丙烯酰]}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(4-吡啶基)丙烯酰]}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(5-1H-吲哚基)丙烯酰]}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[4-(N,N-二甲胺基)苯基]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[4-(N-吡咯基)苯基]丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-{4-[1-(N–甲基哌嗪基)]苯基}丙烯酰}}苯基醚；(E)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[4-(1-吗啉基)苯基]丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，戴长浩，刘洋，郑静，郭凯文，王鲁华，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37