一种含有烯丙基结构的查尔酮衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含有烯丙基结构的查尔酮衍生物及其应用，本发明专利技术合成了39种基于Licochalcone A和E作为前分子的新型烯丙基‑后代甾烷。作为PTP1B抑制剂，可以改善常见的2型糖尿病治疗。大多数合成化合物显示出对PTP1B的有效抑制。

A Chalcone Derivative Containing Allyl Structure and Its Application

The invention discloses a chalcone derivative containing allyl structure and its application. The invention synthesizes 39 novel allyl and progeny steroids based on Licochalcone A and E as precursors. As an inhibitor of PTP1B, it can improve the treatment of common type 2 diabetes mellitus. Most synthetic compounds showed effective inhibition of PTP1B.

【技术实现步骤摘要】
一种含有烯丙基结构的查尔酮衍生物及其应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种含烯丙基-反向查耳酮衍生物PTP1B抑制剂的设计与合成、生物评估与分子对接研究。
技术介绍
糖尿病是一种进展性代谢性疾病，在目前医学水平无法根治的情况下，糖尿病患者需终生使用抗糖尿病调节药物。随着对糖尿病发病机制的深入研究，糖尿病药物研究也从对传统机制过渡到对新作用靶点和新作用机制的研究。遗憾的是，尽管大量研究已经表明胰岛素抵抗是T2M的主要病理机制，但是目前临床使用的胰岛素增敏剂仅仅只有双胍类和噻唑烷二酮类。因此，新型胰岛素增敏剂是2型糖尿病治疗药物的研发重点。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B是胰岛素信号中的关键负调控因子。PTP1B抑制剂通过抑制PTP1B的活性，增加胰岛素刺激的受体IR的酪氨酸磷酸化，进而增加受体底物IRS磷酸化，通过PI3K和Akt通路，使细胞对胰岛素增敏，在GLUT4的转运下完成对葡萄糖的摄取。PTP1B抑制剂目前进入临床研究的只有三个。PTP1B抑制剂的开发一直受困于两点。一方面，高极性的A-site决定了竞争性抑制剂大都是高度负电荷的磷酸类似物，难以透过细胞膜而起效；另一方面，PTP各亚型的催化活性位点具有高度同源性，比如PTP1B与TCPTP的活性位点同源性高达94％。那么PTP1B抑制剂若不能实现对亚型的高选择性，就很难避免副作用的产生。
技术实现思路
本专利技术提供给了一种含有烯丙基结构的查尔酮衍生物及其应用，试验结果表明，大多数合成的查尔酮衍生物显示出显着的PTP1B抑制活性。为达到上述技术目的，本专利技术的技术方案为：一种含烯丙基的查尔酮衍生物，结构通式如式(I)～(V)所示：式(I)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)中R独立选自羟基、烷氧基、烃基、杂环、卤素及叔胺中的一个或者多个；本专利技术中，所述的烷氧基，仅由碳与氢、氧原子组成，不含有不饱和性，例如：甲氧基、乙氧基等。“卤素”为-Br。所述的杂环为：吡啶、吡唑、吗啉或1,3-二氧戊环；作为优选，所述的查尔酮衍生物为以下结构式中的一种：本专利技术还提供了一种所述的查耳酮衍生物的应用，试验结果表明，大多数合成化合物显示出对PTP1B的有效抑制。PTP1B是治疗2型糖尿病和肥胖症的有吸引力的靶标。动物试验表明，PTP1B缺陷小鼠显示出增强的胰岛素敏感性，改善的血糖控制和对高脂肪饮食诱导的肥胖的抵抗。作为PTP1B抑制剂，这些化合物可以改善常见的2型糖尿病治疗。同现有的蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂，本专利技术的查耳酮衍生物具有更好的抑制效果，可以用于开发新型胰岛素增敏剂。附图说明图1为本专利技术合成的化合物1-39对PTP1B酶的抑制活性。图2黄色固体甘草素查尔酮A和E的结构图3合成查耳酮衍生物的构效关系图4预测活动对相应实验活动的散点图。图5活性化合物23在体外减轻PA诱导的胰岛素抗性，并在体内缓解肝损伤的结构示意图。图6化合物23在大鼠体内的药代动力学研究。图7模拟过程中的构象转换。图8构象转变前后的动态和能量变化。具体实施方式下面将结合附图和实施例进一步详细描述本专利技术。实施例1～39化合物的合成：本专利技术制备的含有烯丙基结构的查尔酮衍生物的方法，合成总路线如下式a：类型I中的化合物(1,3-8,10-30)的合成步骤(步骤a-e)：步骤a合成2a：将碳酸钾(68.1g，0.48mol)缓慢加入到4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(1a；25.0g，0.16mol)和3-溴丙-1-烯(38.1g，0.32mol)的丙酮溶液中，将反应混合物回流6小时。过滤得到的混合物，减压浓缩滤液。然后将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残渣，得到化合物2a(27.95g，91％)，为浅黄色液体。步骤b合成3a：将2a(25.0g，0.13mol)在N，N-二乙基苯胺(50mL)中形成的溶液在200℃和氮气保护下加热10小时。通过硅胶色谱法纯化所得混合物，得到所需化合物3a(5.24g，21％)，呈棕褐色红色固体。熔点：99.6-101.3℃。步骤c合成4a：将60％氢化钠(2.2g，0.056mol)的无水THF(100mL)溶液分批加入到3a(5.24g，0.028mol)的THF(10mL)溶液中，然后加入氯甲基甲基醚(4.3mL,0.056mol)在冰浴中。5小时后，将所得混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(150mL)洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱法进一步纯化残渣，得到所需的1-烯丙基-4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-5-乙烯基苯(4a，5.24g，80％)，为黄色固体。熔点：85.3-87.9℃。步骤d合成5a：将1.0Mol/L的KOH水溶液1mL缓慢滴加到4a(0.1g，0.42mmol)与各种取代苯乙酮在无水乙醇和蒸馏水(9mL，v/v＝2：1)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4-24小时。将得到的混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。进一步将残渣通过硅胶色谱法纯化，得到所需化合物5a，产率为35-89％。化合物1,3-8和10-30的一般制备方法。将10滴6N-HCl加入到5a(0.1mmol)的甲醇和水(10mL，v/v＝2：1)的几种溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3-5小时，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)洗涤。用盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到目标化合物，表征数据如下：所合成的部分化合物的化学结构表征数据化合物1：(E)-3-(5-烯丙基-4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮。黄色固体，产率42.64％，熔点：101.1-102.4℃.1H-NMR(500MHz,acetone--d6)δ(ppm):8.98(s,1H),8.73(s,1H),7.92(d,J＝15.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(d,J＝15.6Hz,1H),7.47(s,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),6.47(s,1H),5.90(dd,J＝16.7,10.1Hz,1H),4.93(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H,--),4.87(d,J＝8.9Hz,1H),3.74(s,3H,-OCH3),3.22(d,J＝6.5Hz,2H).13C-NMR(125MHz,acetone-d6)δ(ppm):188.4,162.4,159.9,159.4,139.4,138.1,131.9,131.6×2,131.4,120.2,119.6,116.7,116.1×2,115.4,99.9,56.0,34.2.ESI-MSm/z:311.18(M+H)+,calcdforC19H18O4。化合物3：(E)-3-(5-烯丙基-4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮.化合物4：(E)-3-(5-烯丙基-4-羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有烯丙基结构的查尔酮衍生物，其特征在于，结构如通式(I)～(V)任一所示：

【技术特征摘要】
1.一种含有烯丙基结构的查尔酮衍生物，其特征在于，结构如通式(I)～(V)任一所示：式(I)～(Ⅴ)中，R独立地选自羟基、烷氧基、烃基、杂环、卤素及叔胺中的一个或者多个；n＝0～5。2.根据权利要求1所述的查尔酮衍生物，其特征在于，式(I)～(Ⅴ)中，R为羟基、甲氧基、C1～C5烃基、Br、杂环及叔胺中的一个或者多个。3.根据权利要求1所述的查尔酮衍生物，其特征在于，选自以下化合物中任一个：4.一种如权利要求1～3任一项所述的查尔酮衍生物的应用，其特征在于，所述的查尔酮衍生物的用于制备胰岛素增敏剂。5.根据权利要求4所述的查尔酮衍生物的应用，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张婷婷，郑素清，钱建畅，邹鹏，刘志国，梁广，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33