肾上腺髓质素用于评估急性心力衰竭患者的充血制造技术

本发明专利技术的主题内容是一种方法，所述方法用于a)诊断对象的充血，或评估或监测对象的充血程度，或b)预测或确定或监测对象对充血的疗法或干预的需求，或预测或确定或监测对象的充血的疗法或干预的成功，或指导对象的充血的疗法或干预，或c)预测对象在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留，或d)评估对象在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留，或e)评估对象的出院决定，其中所述对象是患有新发AHF或急性失代偿性HF或急性失代偿性慢性HF的急性心力衰竭的对象，或者其中所述对象是患有慢性心力衰竭并具有慢性心力衰竭的逐渐恶化的征兆/症状的对象，并且其中肾上腺髓质素前体或其至少5个氨基酸的片段被用作充血的早期替代标记物。

Adrenomedullin for assessment of congestion in patients with acute heart failure

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肾上腺髓质素用于评估急性心力衰竭患者的充血本专利技术的主题内容是一种方法，所述方法用于：a)诊断对象的充血，或评估或监测对象的充血程度，或b)预测或确定或监测对象对充血的疗法或干预的需求，或预测或确定或监测对象的充血的疗法或干预的成功，或指导对象的疗法或干预，或c)预测对象在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留，或d)评估对象在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留，或e)评估对象的出院决定，其中所述对象是患有新发AHF或急性失代偿性HF或急性失代偿性慢性HF的急性心力衰竭的对象，或者其中所述对象是患有慢性心力衰竭并具有慢性心力衰竭的逐渐恶化的征兆/症状的对象，并且其中肾上腺髓质素前体或其至少5个氨基酸的片段的测量被用作充血的早期替代标记物。心力衰竭(HF)是一种心脏病症，其在与心脏的结构或功能相关的问题损害它供应充足的血流以满足身体需要的能力时发生。它可以引起大量各种不同的症状，特别是静息时或运动期间呼吸短促(SOB)、液体潴留的征兆例如肺充血或踝关节肿胀以及静息时心脏的结构或功能异常的客观证据。心力衰竭是一种以由心功能障碍引起的一组症状和征兆为特征的临床综合征。它在发达国家是发病和死亡的主要原因之一，流行率为1-2％。心力衰竭可以被分组成慢性HF和急性HF。患有慢性HF的患者可以被分组成稳定的慢性HF、慢性HF的逐渐恶化的征兆和症状以及慢性HF的急性失代偿。急性心力衰竭(AHF)被定义为心力衰竭的征兆和症状的快速发作，导致需要紧急治疗或住院治疗。AHF可以表现为急性初发HF(在以前没有心功能障碍的患者中新发作的AHF)或慢性HF的急性失代偿。在年龄超过65岁的成年人中，AHF是住院治疗的主导原因。尽管在过去几十年中主要与治疗进步相关，慢性心力衰竭患者的预后显著改进，但一旦患者因失代偿性心力衰竭而住院治疗，短期和长期结果两者仍非常不良。接近25％的因AHF而住院治疗的患者在出院的30天内需要重新住院，而<50％的患者在住院治疗后存活超过5年。除了显著降低受影响的患者的存活率和生命质量之外，AHF对卫生保健系统的财政负担是巨大的。在2012年，据估计仅在美国心力衰竭护理的总费用就达到310亿美元，这些费用大部分与医院中的护理相关。由于人口老化，这一费用计划在2030年提高到前所未有的700亿美元。心力衰竭包含大范围的患者，从具有通常被认为是≥50％的正常的左心室射血分数(LVEF)、也被称为具有保留EF的HF(HFpEF)的患者，到具有通常被认为是<40％的降低的LVEF、也被称为具有降低的EF的HF(HFrEF)的患者。具有40–49％范围内的LVEF的患者代表“灰色区域”，其被定义为具有中档EF的HF(HFmrEF)(Ponikowski等，2016.EuropeanHeartJournal18(8):891-975)。在住院情景中，AHF治疗的主要目的是充血的减轻(简单地说除去过量的细胞内和细胞外流体)和充血的症状和征兆的缓解。利尿剂仍然是AHF中主打的充血减轻疗法，几乎所有的住院治疗患者接受这类药物。增加心输出量并降低充盈压的其他类型的药物如强心剂和血管舒张剂，在所选的患者组中给药。在某些患者中也可以考虑超滤，特别是在对利尿剂疗法没有足够响应的患者中。尽管患者(通常)对利尿剂疗法响应良好，但显著比例的患者在出院时没有获得足够水平的充血减轻和正常血容积状态(即充血残留)。这主要与充血的临床评估的现行方法不适当这一事实相关。存在一致的证据表明在出院期间充血残留的存在与出院后预后不良、特别是重新住院相关。因此，对于可以促进关于获得的充血减轻水平的充分性和出院时间做出客观和最佳决定的充血的更加准确和可靠的替代物，存在着巨大的未满足的需求。肾上腺髓质素(ADM)这种肽在Kitamura等人的文献(Kitamura等，1993.BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications192(2):553-560)中被首次描述为一种从人类嗜铬细胞瘤分离的包含52个氨基酸的新的降血压肽。同一年中，也描述了为包含185个氨基酸的前体肽编码的cDNA和该前体肽的完整氨基酸序列。所述尤其是在N-端包含21个氨基酸的信号序列的前体肽，被称为“肾上腺髓质素前肽原”(pre-proADM)。Pre-proADM包含185个氨基酸。成熟的ADM-NH2被显示在SEQIDNo.4中，ADM-Gly被显示在SEQNo.5中。所述成熟的肾上腺髓质素肽是一种酰胺化肽(ADM-NH2)，其包含52个氨基酸(SEQIDNo:4)并包含pre-proADM的95至146位氨基酸，它从pre-proADM通过蛋白水解切割形成。到目前为止，在pre-proADM的切割中形成的肽片段中实质上只有几种片段已被更精确地表征，特别是生理活性肽肾上腺髓质素(ADM)和“PAMP”，后者是包含跟随在pre-proADM中信号肽的21个氨基酸之后的20个氨基酸(22-41)的肽。此外，对于ADM和PAMP两者来说，发现并且更详细调查了具有生理活性的子片段。在1993年ADM的发现和表征引发了密集的研究活动和大量出版物，其结果最近已在各种不同的综述文章中概述，在本说明书的上下文中，具体可以参考文章Takahashi2001.Peptides22:1691；Eto等，2001.Peptides22:1693-1711和Hinson等，2000EndocrineReviews21(2):138-167。在迄今为止的科学调查中，尤其已发现ADM可以被当作多功能调控肽。它部分地以被甘氨酸延伸的无活性形式释放到循环中(Kitamura等，1998.Biochem.Biophys.Res.Commun.244(2):551-555)。还存在特异性针对ADM并可能同样调节ADM的效应的结合蛋白(Pio等，2001.TheJournalofBiologicalChemistry276(15):12292-12300)。在迄今为止的调查中首要的ADM以及PAMP的生理效应是影响血压的效应。因此，ADM是一种有效的血管舒张剂。此外还发现，上面提到的从pre-proADM形成的另一种生理活性肽PAMP同样表现出降血压效应，尽管它似乎具有与ADM不同的作用机制(Eto等，2001.Peptides22:1693-1711；Hinson等，2000EndocrineReviews21(2):138-167；Kuwasako等，1997.FEBSLett414(1):105-110；Kuwasaki等，1999.Ann.Clin.Biochem.36:622-628；Tsuruda等，2001.LifeSci.69(2):239-245；Kangawa等，EP0622458)。此外，已发现可以在循环和其他生物流体中测量的ADM的浓度，在许多病理状态下显著高于在健康对照人群中发现的浓度。因此，在患有充血性心力衰竭、心肌梗塞、肾病、高血压疾病、糖尿病的患者中，在休克的急性阶段中和在脓毒症和脓毒性休克中，ADM水平显著提高，尽管程度不同。在某些所述病理状态下PAMP浓度也提高，但血浆水平相对于ADM降低(Eto等，20本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种方法，所述方法用于：a)诊断对象的充血，或评估或监测对象的充血程度，或b)预测或确定或监测对象对充血的疗法或干预的需求，或预测或确定或监测对象的充血的疗法或干预的成功，或指导对象的充血的疗法或干预，或c)预测对象在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留，或d)评估对象在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留，或e)评估对象的出院决定，其中所述对象是患有新发AHF或急性失代偿性HF或急性失代偿性慢性HF的急性心力衰竭的对象，或者其中所述对象是患有慢性心力衰竭并具有慢性心力衰竭的逐渐恶化的征兆/症状的对象，并且其中肾上腺髓质素前体或其至少5个氨基酸的片段被用作充血的早期替代标记物，所述方法包括：·确定从所述对象获得的体液中肾上腺髓质素前体或其至少5个氨基酸的片段的水平；以及a)将所述肾上腺髓质素前体或其片段的水平与所述对象的充血程度或诊断充血相关联，其中高于一定阈值的升高的水平指示了充血或充血程度，或b)将所述肾上腺髓质素前体或其片段的水平与所述对象的充血的疗法或干预的成功相关联，其中低于一定阈值的水平预测了充血的疗法或干预的成功，并且其中高于一定阈值的水平指示了对充血的疗法或干预的需求，或c)将所述肾上腺髓质素前体或其片段的水平与在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留的预测相关联，其中高于一定阈值的升高的水平预测了在充血的疗法或干预之后充血的残留，而低于一定阈值的水平预测了在充血的疗法或干预之后充血的减轻，或d)将所述肾上腺髓质素前体或其片段的水平与在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留相关联，其中高于一定阈值的升高的水平指示了在充血的疗法或干预之后充血的残留，而低于一定阈值的水平指示了在充血的疗法或干预之后充血的减轻，或e)将所述肾上腺髓质素前体或其片段的水平与出院决定的评估相关联，其中高于一定阈值的升高的水平意味着所述对象不应该出院，并且其中低于一定阈值的水平意味着所述对象可以出院，其中所述肾上腺髓质素前体或片段选自：根据SEQ ID No.1的肾上腺髓质素前体或根据SEQ ID No.:2的PAMP或根据SEQ ID No.:3的MR‑proADM或根据SEQ ID No.:4的成熟ADM‑NH2或根据SEQ ID No.:5的ADM‑Gly或根据SEQ ID No.:6的CT‑proADM。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.08 EP 16178725.4;2016.11.16 EP 16199092.41.一种方法，所述方法用于：a)诊断对象的充血，或评估或监测对象的充血程度，或b)预测或确定或监测对象对充血的疗法或干预的需求，或预测或确定或监测对象的充血的疗法或干预的成功，或指导对象的充血的疗法或干预，或c)预测对象在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留，或d)评估对象在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留，或e)评估对象的出院决定，其中所述对象是患有新发AHF或急性失代偿性HF或急性失代偿性慢性HF的急性心力衰竭的对象，或者其中所述对象是患有慢性心力衰竭并具有慢性心力衰竭的逐渐恶化的征兆/症状的对象，并且其中肾上腺髓质素前体或其至少5个氨基酸的片段被用作充血的早期替代标记物，所述方法包括：·确定从所述对象获得的体液中肾上腺髓质素前体或其至少5个氨基酸的片段的水平；以及a)将所述肾上腺髓质素前体或其片段的水平与所述对象的充血程度或诊断充血相关联，其中高于一定阈值的升高的水平指示了充血或充血程度，或b)将所述肾上腺髓质素前体或其片段的水平与所述对象的充血的疗法或干预的成功相关联，其中低于一定阈值的水平预测了充血的疗法或干预的成功，并且其中高于一定阈值的水平指示了对充血的疗法或干预的需求，或c)将所述肾上腺髓质素前体或其片段的水平与在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留的预测相关联，其中高于一定阈值的升高的水平预测了在充血的疗法或干预之后充血的残留，而低于一定阈值的水平预测了在充血的疗法或干预之后充血的减轻，或d)将所述肾上腺髓质素前体或其片段的水平与在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留相关联，其中高于一定阈值的升高的水平指示了在充血的疗法或干预之后充血的残留，而低于一定阈值的水平指示了在充血的疗法或干预之后充血的减轻，或e)将所述肾上腺髓质素前体或其片段的水平与出院决定的评估相关联，其中高于一定阈值的升高的水平意味着所述对象不应该出院，并且其中低于一定阈值的水平意味着所述对象可以出院，其中所述肾上腺髓质素前体或片段选自：根据SEQIDNo.1的肾上腺髓质素前体或根据SEQIDNo.:2的PAMP或根据SEQIDNo.:3的MR-proADM或根据SEQIDNo.:4的成熟ADM-NH2或根据SEQIDNo.:5的ADM-Gly或根据SEQIDNo.:6的CT-proADM。2.根据权利要求1的方法，所述方法用于：a)诊断对象的充血，或评估或监测对象的充血程度，或b)预测或确定或监测对象对充血的疗法或干预的需求，或预测或确定或监测对象的充血的疗法或干预的成功，或指导对象的充血的疗法或干预，或c)预测对象在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留，或d)评估对象在充血的疗法或干预之后充血的减轻或充血的残留，或e)评估对象的出院决定，其中所述对象是患有新发AHF或急性失代偿性HF或急性失代偿性慢性HF的急性心力衰竭的对象，或者其中所述对象是患有慢性心力衰竭并具有慢性心力衰竭的逐渐恶化的征兆/症状的对象，并且其中肾上腺髓质素前体或其至少5个氨基酸的片段被用作充血的早期替代标记物，所述方法包括：·使用至少一种结合剂确定从所述对象获得的体液中免疫反应性被分析物的水平，所述结合剂结合到肾上腺髓质素前体或其至少5个氨基酸的片段的氨基酸序列内的区域；以及a)将所述免疫反应性被分析物的水平与所述对象的充血程度或诊断充血相关联，其中高于一定阈值的升高的水平指示了充血或充血程度，或b)将所述免疫反应性被分析物的水平与所述对象的充血的疗法或干预的成功相关联，其中低于一定阈值的水平预测...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德里亚斯·伯格曼，阿德里安·沃尔斯，
申请(专利权)人：斯弗因高泰克有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE