败血症的检测制造技术

一种预测败血症或诊断受试者的全身炎症反应综合征(SIRS)和/或败血症的方法，该方法包括确定至少三种标记物的水平，这些标记物选自受试者的样品中的CCL23，A1AT，CRP，sICAM，PLA2，IL‑6，降钙素原，MMP8，TNFα，AcPGP，MMP酶活性，TIMP1，sRAGE和锁链素，其中至少三种标记物水平的组合用于预测或诊断SIRS和/或败血症。所述方法在患有SIRS的受试者中进行，并且该方法被用于鉴定受试者中的感染物。一个优选的标记组包括CCL23、A1AT、sICAM、sICAM/VCAM‑1和CRP。本发明专利技术提供了预测败血症或诊断受试者的全身炎症反应综合征(SIRS)和/或败血症的相应的产物，治疗方法和医疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】败血症的检测
本专利技术涉及预测或诊断全身炎症反应综合征及败血症的标记物的鉴定。特别的，本专利技术涉及对遭受SIRS和败血症外科手术的受试者进行多个时间点的标记物监测测量。
技术介绍
败血症是一项重大且日益严重的公共卫生问题。败血症的临床表现使得其难以诊断，特别是与全身炎症反应综合征(SIRS)相区别。许多诊断工具(如乳酸，血培养，WBC计数，CRP等)可用于帮助鉴定败血症，但它们都缺乏敏感性和/或特异性。在确诊之前，尽可能早的开始治疗败血症的压力(因为在开始治疗之前每延迟一小时死亡风险就会增加)可能导致不适当地使用广谱抗生素，这可能会占用长达72小时的时间。对于患者的适当治疗和降低发病率和死亡率来说，快速测定是至关重要的。不正确的抗生素处方会增加抗生素耐药性，并且在许多情况下会导致严重的药物不良反应。
技术实现思路
需要对败血症进行更灵敏和特异性的测定，其可以在患者附近或护理点进行。本专利技术人已经鉴定了能有效预测和诊断SIRS和败血症的标记标记物组合。因此，在第一方面，本专利技术提供了预测或诊断受试者的全身性炎症反应综合征(SIRS)和/或败血症的方法，该方法包括测定取自受试者的样品中标记物的最终水平，这些标记物选自PLA2(磷脂酶A2)，CRP(C-反应蛋白)，CCL23(趋化因子(CC基序)配体23)，sICAM(可溶性细胞间粘附分子1)，IL-6(白细胞介素-6)，procalcitonin降钙素原，A1AT(α-1抗胰蛋白酶)，MMP8(基质金属蛋白酶-8)，TNFα(肿瘤坏死因子α)，AcPGP(N-乙酰基脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸)，MMP酶促活性，TIMP1(金属蛋白酶组织抑制剂1)，sRAGE(可溶性形式的晚期糖基化受体)和锁链素中的至少一种、两种或三种，其中至少一种，两种或三种标记物的(组合)水平被用于预测或诊断SIRS和/或败血症。需要指出的是，在整个说明书中，术语“包括”旨在表示开放式(即包括)语言。然而，为了避免疑义，无论何处使用术语“包括”，可以设想其特征可以根据需要限于指定的意义(即由......组成)。该方法可以被用于具有潜在的发展性败血症的高风险患者。例如，它们可以用于对入院的患者或重症监护病房中的患者进行常规测试。患者可以是免疫功能低下的患者。相对于同一患者该方法可以定期重复测定，特别是监测和预测败血症(包括SIRS的发展)。SIRS是影响整个身体的炎症状态。四个SIRS标准是(Boneetal.CritCareMed.1992；20(6)864-874)：1.温度>38℃或<36℃2.心率>90/min3.呼吸频率>20/min或PaCO2<32mmHg(4.3kPa)4.白细胞数量>12000/mm3或<4000/mm3或>10％未成熟条带当满足这些标准中的两个或更多时，患者可被诊断患有SIRS。败血症表现为由感染引起的生理，病理和生化异常的综合症。与许多情况一样，败血症的定义已经随着时间的推移而更新。败血症被定义为至少具有2个SIRS标准的感染。败血症也在确诊或疑似感染的情况下定义为SIRS。已经提出了败血症一个新的定义，即由宿主对感染的反应失调引起作为危及生命的器官功能障碍(Singeretal.JAMA2016；315(8)：801-810)。本专利技术同样适用于败血症演变后的定义。本专利技术还适用于鉴定SIRS患者的感染，而与败血症相关的器官功能障碍评估(SOFA)分值无关。因此，败血症可以与SIRS区分开。SIRS和败血症通常在手术后进一步发展。本专利技术人表明本文所述的标记标记物可用于监测术后患者。本专利技术人表明本文所述标记标记物的组合以预测败血症并使得败血症和SIRS区分开来。这将有助于改善外科手术患者的管理，从而提高患者恢复情况并获得显着的健康-经济效益。因此，本专利技术提供了一种用于监测具有发展为败血症的受试者的方法，该方法包括检测在多个时间点从受试者取得的样品中至少一种，至少两种或至少三种标记物的水平，其中至少一种，至少两种或至少三种标记物的监测的水平被用来预测或诊断SIRS和/或败血症。更具体地，本专利技术还提供了一种用于监测受过外科手术的受试者的方法，该方法包括确定样品中的至少一种，至少两种或至少三种标记物的水平，该样品在多个时间点从受试者取得，包括在手术前从受试者取得的第一次样品提供标记物的基线水平以及手术后从受试者进一步取得的至少一个样品，其中使用至少一种，至少两种或至少三种标记物的监测水平来预测或诊断术后的SIRS和/或败血症。在某些实施例中，本专利技术的方法将SIRS与败血症区分开。该方法可以预测即将发生的败血症。例如，该方法可以在败血症发生前1,2或3天或在缺乏治疗的情况下预测即将发生的败血症。预测即将发生的败血症可以促进感染的治疗。在某些实施例中，受试者不治疗(例如用抗生素)，除非直到预测即将发生的败血症或诊断出败血症(根据本专利技术的方法)。在这种方式中避免了不必要的治疗。根据本专利技术的所有部分内容，在某个实施例中，至少一个，至少两个或至少三个标记物选自PLA2，CRP，CCL23，sICAM，IL-6，降钙素原，A1AT，MMP8，TNFα，AcPGP，MMP酶促活性，TIMP1，sRAGE和锁链素。PLA2可以是IIA族，即PLA2G2A。在一些实施例中，本专利技术的方法在具有SIRS的受试者上进行。在这样的实施例中，所述方法可用于鉴定受试者的感染物。在这样的方法中使用的合适标记物可选自锁链素，TNF，IL-6，AcPGP，PLA2g2A，CCL23，A1AT，sICAM(可通过ELISA测量判断)，sICAM/VCAM-1(可通过横向流测定判断)和CRP中的1个,2个,3个,4个,5个,6个,7个,8个,9个或所有。更具体地，标记物可以选自CCL23，A1AT，sICAM(可通过ELISA测量判断)，sICAM/VCAM-1(可通过横向流测定判断)和CRP中的一种，两种，三种，四种。本专利技术人已经发现，用于检测sICAM1的横向流测定形式(本文进一步详细描述)依赖于与sICAM(CD54)和VCAM-1(CD106)标记物的N-末端Ig样结构域(D1和D2)串联结合的抗体。使用不同的抗体(例如本文更详细讨论的ELISA形式)也可以进行sICAM特异性测量。因此，本专利技术的方法可以同时单独检测sICAM及sICAM与VCAM-1的组合。该组合在本文中指单个标记“sICAM/VCAM-1”。已经显示两种测量都提供诊断上有用的信息。在提及“sICAM”没有进一步提及“sICAM/VCAM-1”的情况下，可以测量单独的sICAM和/或sICAM/VCAM-1。对于普通监测，可以在不同的时间从受试者中取出至少2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13或14个或更多个样品并确定至少三个标记物的水平。例如，可以每1,2,3,4,5,6天或每周采集样品。这取决于受试者本身和败血症的感知风险。例如，可以更频繁地采集样本，例如对于重症患者上可以每天采集。对于免疫功能低下的患者，可能不太频繁地采集，因为必须平衡与采集血液样本相关的风险。采样频率可以根据先前检测的结果而变化。因此，在检测到多个标记物的水平改变但尚未预测或诊断败血症本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种预测败血症或诊断受试者的全身炎症反应综合征(SIRS)和/或败血症的方法，该方法包括确定至少三种标记物的水平，这些标记物选自受试者的样品中的CCL23，A1AT，CRP，sICAM，PLA2，IL‑6，降钙素原，MMP8，TNFα，AcPGP，MMP酶活性，TIMP1，sRAGE和锁链素，其中至少三种标记物水平的组合用于预测或诊断SIRS和/或败血症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.24 GB 1605110.41.一种预测败血症或诊断受试者的全身炎症反应综合征(SIRS)和/或败血症的方法，该方法包括确定至少三种标记物的水平，这些标记物选自受试者的样品中的CCL23，A1AT，CRP，sICAM，PLA2，IL-6，降钙素原，MMP8，TNFα，AcPGP，MMP酶活性，TIMP1，sRAGE和锁链素，其中至少三种标记物水平的组合用于预测或诊断SIRS和/或败血症。2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述方法在患有SIRS的受试者中进行，并且该方法被用于鉴定受试者中的感染物。3.根据权利要求1或2中的方法，其特征在于，其中标记物可以是选自锁链素，TNF,IL-6,AcPGP,PLA2g2A,CCL23,A1AT,sICAM,sICAM/VCAM-1和CRP中的一种或多种，直至全部。4.根据权利要求1至3的任意一项的方法，其特征在于，其中标记物可以是选自CCL23,A1AT,sICAM,sICAM/VCAM-1和CRP中的一种或多种，直至全部。5.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，其中至少标记物中的一个是选自CRP,PLA2和sICAM。6.根据权利要求1，2或5的方法，其特征在于，其中标记物包括CRP,sICAM和TNFalpha或CRP,sICAM和IL-6。7.根据权利要求1至6任意一项的方法，其特征在于，所述方法包括确定至少4个标记物的水平。8.根据权利要求7的方法，其中标记物包括PLA2,IL-6,CRP和TNFalpha。9.一种用于监测具有发展为败血症风险的受试者的方法，该方法包括在从多个时间点取得的受试者的样品中确定至少三个标记物的水平，其中至少三个标记物的被监测水平被用于预测或诊断SIRS和/或败血症。10.根据权利要求9的方法，其中受试者是入院患者和/或免疫功能不全的患者。11.一种用于监测经受外科手术的受试者的方法，该方法包括在多个时间点从受试者取得的样品中确定至少三种标志物的水平，包括在手术前从受试者取得的第一样品以提供标记物的基线水平，和进一步在手术后取自受试者的至少一个样品，其中至少三种标记物的监测水平被用于预测或诊断手术后的SIRS和/或败血症。12.根据权利要求1至11的任意一项的方法，其中该方法来区分SIRS与败血症。13.根据权利要求1至12的任意一项的方法，其中该方法对即将发生的败血症进行了预测。14.根据权利要求1至13的任意一项的方法，其中标记物是选自IL-6,TIMP1,sICAM-1和PLA2的一种或更多，直至全部。15.根据权利要求1至14的任意一项的方法，其中对即将发生的败血症的预测导致了感染的治疗。16.根据权利要求1至15的任意一项的方法，其中受试者不被治疗(如使用抗生素)除非直到即将发生的败血症被预测或被诊断出败血症。17.根据权利要求9至16的任意一项的方法中，其中标记物是选自CCL23,A1AT,CRP,sICAM,PLA2,IL-6,原降钙素,MMP8,TNFalpha,AcPGP,MMP酶活性,TIMP1,sRAGE和锁链素中的至少三种标记物。18.根据权利要求9至17的任意一项的方法，其特征在于，所述方法在患有SIRS的受试者上进行，该方法被用于鉴定受试者上的感染物。19.根据权利要求17或18的方法，其中标记物是选自锁链素，TNF,IL-6,AcPGP,PLA2g2A,CCL23,A1AT,sICAM,sICAM/VCAM-1和CRP中的一种或更多，直至全部。20.根据权利要求17至19的任意一项的方法，其中标记物是选自CCL23,A1AT,sICAM,sICAM/VCAM-1和CRP中的一种或更多，直至全部。21.根据权利要求17或18的方法，其中至少一个标记物是选自CRP,PLA2和sICAM。22.根据权利要求9至21的任意一项的方法，其中在不同时间从受试者上取得至少2，3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13或14或更多样品，并且确定至少三个标记物的水平。23.根据权利要求9至22的任意一项的方法，其中每6至24小时获取样品，如每天，或每3,4,5,6,7或14天。24.根据权利要求9至23的任意一项的方法，其特征在于，所述方法包括确定至少4个标记物的水平。25.根据权利要求1至24的任意一项的方法，其特征在于，所述方法包括确定至少5或6个标记物的水平。26.根据权利要求25的方法，其中标记物包括sICAM,CCL23,A1AT,CRP,IL-6和TNFalpha。27.根据权利要求1至26的任意一项的方法，其中标记物包括sICAM,sICAM/VCAM-1。28.一种选择受试者进行抗生素治疗的的方法，该方法包括进行权利要求1至27中任意一项的方法，当败血症被预测或诊断时，选择受试者进行治疗。29.一种预测受试者对抗生素治疗的反应的方法，该方法包括进行权利要求1至28的任意一项的方法，在预测或诊断败血症的情况下预测受试者对治疗的反应。30.一种治疗败血症的方法包括对患有败血症的受试者进行抗生素治疗，其中通过权利要求1至29中任意一项的方法选择受试者进行治疗。31.一种治疗败血症的方法包括对患有败血症的患者进行抗生素治疗，其中受试者的样品中展现了至少三种标记物的水平改变，这些标记物选自CCL23,A1AT,CRP,sICAM,PLA2,IL-6,原降钙素,MMP8,TNFalpha,AcPGP,MMP酶活性,TIMP1,sRAGE和锁链素。32.一种抗生素用于治疗败血症的方法，其中选择受试者进行权利要求1至29中任意一项的方法进行治疗。33.一种抗生素用于治疗败血症的方法，其中受试者的样品中展现了至少三个标记物的水平改变，这些标记物选自CCL23,A1AT,CRP,sICAM,PLA2,IL-6,procalcitonin,MMP8,TNFalpha,AcPGP,MMP酶活性,TIMP1,s...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维斯·保罗，帕雷肯·吉塔，邓斯顿·克里斯，
申请(专利权)人：莫洛克有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB