苯并氮杂*衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及苯并氮杂

Benzoaza* derivatives, their preparation methods and their applications in medicine

【技术实现步骤摘要】
苯并氮杂䓬衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的新的苯并氮杂衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为TLR8激动剂的用途。
技术介绍
Toll样受体(toll-likereceptors；TLRs)是参与先天免疫的一类重要受体。TLRs是单体跨膜的非催化性受体，通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达，可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被TLRs识别，继而激活免疫细胞应答(Mahla,RS.等人,FrontImmunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。TLR8是TLRs(TLRs3、7、8和9)亚组的成员，局限于专门识别非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR8在人身上主要通过单核细胞，NK细胞和髓样树突细胞(mDC)表达。TLR8激动剂可以导致各种不同的促炎细胞因子的释放，如IL-6，IL-12，TNF-α和IFN-γ。TLR8在机体的固有免疫和获得性免疫都起着重要的作用。TLR8激动剂作为免疫调节剂，可以用于各种不同与免疫相关的疾病的治疗，如卵巢癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化，HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。由于TLR8和TLR7高度同源，因此TLR8激动剂在大多数情况下也是TLR7激动剂。因此TLR8和TLR7的双重激动剂在很多专利里都有报道，如WO2009111337，WO2011017611，WO2011068233，WO2011139348，WO2012066336，WO2013033345。TLR8选择性的激动剂报道的比较少，主要有VentiRX公司的VTX-2337(WO2007024612)和Gilead公司的GS-9688(WO2016141092)。所以仍有必要继续研发安全的和治疗上更有效的TLR8激动剂。本专利技术针对上述技术问题，提供一种起效浓度更低，选择性更好，激活效果更明显的药物化合物，是更安全和更有效的TLR8激动剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；环B为5元杂芳基；R1选自-NR4R5、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6中的一个或多个取代基所取代；R3选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6；R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；n为0、1、2、3或4；s为0、1、2或3；且m为0、1或2。在本专利技术一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的环A为苯基或吡啶基。在本专利技术一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环B、R1～R3、n和s如通式(I)中所定义。在本专利技术一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R1为-NR4R5；R4和R5为烷基，其中所述的烷基任选被选自烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或正戊基。在本专利技术一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：Ra选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6；R4和R5为烷基，其中所述的烷基任选被选自烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R6选自烷基、氨基和环烷基；p为0、1、2或3；且环B、R2、R3和s如通式(I)中所定义。在本专利技术一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述环B为5元杂芳基，优选为咪唑基、吡唑基、1H-1,2,3-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,3-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、5H-四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基或噁唑基；更优选为吡唑基或咪唑基。在本专利技术一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R2选自氢原子、卤素、烷基和-S(O)mR6；R6选自烷基、氨基和环烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、氨基或环丙基；m为0、1或2。在本专利技术一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R3选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素和卤代烷基。本专利技术的典型化合物包括但不限于：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。本专利技术的另一方面涉及一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；环B为5元杂芳基；W为氨基保护基；R1选自-NR4R5、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R2选自氢原本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物：

【技术特征摘要】
2017.10.23 CN 20171099354841.一种通式(I)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；环B为5元杂芳基；R1选自-NR4R5、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6中的一个或多个取代基所取代；R3选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6；R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；n为0、1、2、3或4；s为0、1、2或3；且m为0、1或2。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的环A为苯基或吡啶基。3.根据权利要求1或2中所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环B、R1～R3、n和s如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R1为-NR4R5；R4和R5为烷基，其中所述的烷基任选被选自烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。5.根据权利要求1～4中所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：Ra选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)mR6、-C(O)R6和-C(O)OR6；R4和R5为烷基，其中所述的烷基任选被选自烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R6选自烷基、氨基和环烷基；p为0、1、2或3；且环B、R2、R3和s如权利要求1中所定义。6.根据权利要求1～5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述环B为5元杂芳基，优选为咪唑基、吡唑基、1H-1,2,3-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,3-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、5H-四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基或噁唑基；更优选为吡唑基或咪唑基。7.根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R2选自氢原子、卤素、烷基和-S(O)mR6；R6选自烷基、氨基和环烷基；且m为0、1或2。8.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国宝，刘柏年，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32