托伐普坦纳米晶体的制备方法和含有托伐普坦纳米晶体的口服固体制剂技术

本发明专利技术公开了一种托伐普坦纳米晶体的制备方法和含有托伐普坦纳米晶体的口服固体制剂，该方法是将托伐普坦单独置于行星式球磨机中进行干法研磨得到，或者与水、或者与羟丙基纤维素以及水置于行星式球磨机中进行湿法研磨、过滤、干燥得到。该口服固体制剂由上述任意方法制得的托伐普坦纳米晶体和药学上可接受的辅料制成。本发明专利技术将托伐普坦通过行星式球磨机制成纳米晶体，该纳米晶体晶型稳定，相比于无定形药物稳定性更好，而溶解性能和生物利用度又明显由于现有微粉化处理得到的微米级药物。本发明专利技术的方法操作简单，生产成本较低，尤其是干法制备可以实现规模化生产。

Preparation of Tolvaptan Nanocrystals and Oral Solid Preparation Containing Tolvaptan Nanocrystals

The invention discloses a preparation method of tovaptan nanocrystals and oral solid preparations containing tovaptan nanocrystals, which are obtained by dry grinding of tovaptan in a planetary ball mill alone, or by wet grinding, filtering and drying with water, hydroxypropyl cellulose and water in a planetary ball mill. The oral solid preparation is made from the tovaptan nanocrystals prepared by any of the above methods and pharmaceutically acceptable excipients. The invention synthesizes tovaptan into nanocrystals by planetary ball milling machine. The nanocrystals have stable crystalline form, better stability than amorphous drugs, and obvious solubility and bioavailability of micron drugs obtained by existing micronization treatment. The method of the invention has the advantages of simple operation, low production cost, and in particular, large-scale production can be realized by dry preparation.

【技术实现步骤摘要】
托伐普坦纳米晶体的制备方法和含有托伐普坦纳米晶体的口服固体制剂
本专利技术属于医药制剂
，具体涉及一种托伐普坦纳米晶体的制备方法和含有托伐普坦纳米晶体的口服固体制剂。
技术介绍
托伐普坦是由日本大冢制药公司（OtsukaPharmaceuticalCo.）研制开发，2009年分别在美国和欧洲上市，2010年在日本上市，商品名：Samsca®。托伐普坦为特异性拮抗精氨酸加压素，用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征。其化学名称为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：。托伐普坦属于BCS分类第Ⅳ类药物，低溶解，低渗透。虽然托伐普坦具有良好的药理活性，但是其较差的溶解性导致其在胃肠道吸收少，使得生物利用度较低，因此，提高托伐普坦的溶解性能是本领域面对的主要问题，目前，现有技术主要有以下几种技术手段：（1）将托伐普坦制成无定形药物，参见中国专利文献CN101686941A、CN102020609A、CN102366412A、CN102406622A、CN102512393A、CN103880747、CN107963991A等。市售商品Samsca®采用的正是这种技术手段【原研专利CN101686941A】。无定形药物虽然能够有效提高托伐普坦的溶解性能和生物利用度，但是无定形药物稳定性较差，在储存过程中容易发生转晶，导致杂质甚至于有害物质大大增加。（2）将托伐普坦制成固体分散体，参见中国专利文献CN102293734A、CN102512393A、CN107432867A、CN107898759A等。由于固体分散体大多也是无定形的，因此，仍然存在稳定性较差、在储存过程中容易发生转晶、杂质指标增长较快等不足。（3）微粉化处理，参见中国专利文献CN101919864A、CN102114001A、CN102512393A、CN102552278A、CN107737110A等。现有的微粉化处理基本都是采用的气流粉碎技术，粉碎后的粒径一般大于10微米，对于托伐普坦的溶解性能和生物利用度提高有限。而CN101919864A公开的方法工艺生产过程复杂，成本较高，不适合工业化大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于解决上述问题，提供一种不仅能够有效提高托伐普坦的溶解性能和生物利用度，而且稳定性较好的托伐普坦纳米晶体的制备方法。本专利技术的目的之二在于解决上述问题，提供一种含有托伐普坦纳米晶体的口服固体制剂。实现本专利技术目的之一的第一种技术方案是：一种托伐普坦纳米晶体的制备方法，它是将托伐普坦置于行星式球磨机中，然后加入研磨球进行干法研磨，得到平均粒径小于1000nm的托伐普坦纳米晶体。实现本专利技术目的之一的第二种技术方案是：一种托伐普坦纳米晶体的制备方法，它是将托伐普坦与水置于行星式球磨机中，混合均匀后加入研磨球进行湿法研磨，再过滤、干燥，得到平均粒径小于800nm的托伐普坦纳米晶体。其中，托伐普坦与水的重量比为1∶1.5～1∶4，优选1∶2。实现本专利技术目的之一的第三种技术方案是：一种托伐普坦纳米晶体的制备方法，它是将托伐普坦与羟丙基纤维素以及水置于行星式球磨机中，混合均匀后加入研磨球进行湿法研磨，再过滤、干燥，得到平均粒径小于800nm的托伐普坦纳米晶体。其中，托伐普坦、羟丙基纤维素以及水的重量百分比为（20%～40%）∶（10%～20%）∶（40%～70%），优选25%∶12.5%∶62.5%。其中，羟丙基纤维素选自NISSOHPC-SSL、NISSOHPC-SL、NISSOHPC-L中的一种或者两种以上（含两种）。实现本专利技术目的之二的技术方案是：含有上述任意方法制得的托伐普坦纳米晶体的口服固体制剂。该口服固体制剂由上述任意方法制得的托伐普坦纳米晶体和药学上可接受的辅料制成。该口服固体制剂为片剂、颗粒剂或者胶囊剂。所述药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂。所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、淀粉、蔗糖、磷酸氢钙、磷酸二氢钙中的一种或者两种以上（含两种）；优选为乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或者两种以上（含两种）。所述粘合剂为聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素、马铃薯淀粉、淀粉糖浆中的一种或者两种以上（含两种）；优选为聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或者两种以上（含两种）。所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种以上（含两种）。所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、胶态二氧化硅中的一种或者两种以上（含两种）。所述着色剂为FD&CBlueNo.2色淀。本专利技术具有的积极效果：（1）本专利技术将托伐普坦通过行星式球磨机制成纳米晶体，该纳米晶体晶型稳定，相比于无定形药物稳定性更好，而溶解性能和生物利用度又明显由于现有微粉化处理得到的微米级药物。（2）本专利技术的方法操作简单，生产成本较低，尤其是干法制备可以实现规模化生产。附图说明图1为实例1制得的托伐普坦纳米晶体的XRD图。图2为实例1制得的托伐普坦纳米晶体的SEM图。具体实施方式（实例1）本实例的托伐普坦纳米晶体的制备方法如下：分别在行星式球磨机（型号：PULVERISETTE5，公司：FRITSCH）两个研磨罐中各放置100g托伐普坦原料药，然后再分别放置5mm的玛瑙研磨球，充入氮气，设定球磨机的主盘转速为800rpm，每研磨1min后暂停1min，共研磨45min，得到托伐普坦纳米晶体。（实施例1）采用实例1制得的托伐普坦纳米晶体制成片剂，配方见表1。表1成分单剂量mg/片规格型号重量百分比实例1制得的托伐普坦纳米晶体30平均粒径＜1000nm17.1%乳糖70200目40.0%微晶纤维素25PH10114.3%部分预胶化淀粉23Starch150013.1%聚维酮15K308.6%低取代羟丙基纤维素10LH-215.7%硬脂酸镁2/1.1%总重175//制备方法如下：按处方量称取实例1制得的托伐普坦纳米晶体、乳糖、微晶纤维素、部分预胶化淀粉、聚维酮以及低取代羟丙基纤维素，混合均匀后加入适量纯化水作为润湿剂制软材，24目筛制粒，置烘箱中60±5℃烘干，过24目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，得到颗粒物，压片，每片约重175mg。（实例2）本实例的托伐普坦纳米晶体的制备方法如下：分别在行星式球磨机（型号：PULVERISETTE5，公司：FRITSCH）的两个研磨罐中各放置50g托伐普坦原料药和100g纯化水，混合均匀后，再分别放置5mm的玛瑙研磨球，充入氮气，设定球磨机的主盘转速为800rpm，每研磨1min后暂停1min，共研磨60min，研磨完成后，过滤，干燥，得到托伐普坦纳米晶体。（实施例2）采用实例2制得的托伐普坦纳米晶体制成分散片，配方见表2。表2成分单剂量mg/片规格型号重量百分比实例2制得的托伐普坦纳米晶体30平均粒径＜800nm17.1%乳糖70.83200目40.5%微晶纤维素20PH10111.4%玉米淀粉20200目11.4%羟丙基纤维素2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托伐普坦纳米晶体的制备方法，它是将托伐普坦置于行星式球磨机中，然后加入研磨球进行干法研磨，得到平均粒径小于1000nm的托伐普坦纳米晶体。

【技术特征摘要】
1.一种托伐普坦纳米晶体的制备方法，它是将托伐普坦置于行星式球磨机中，然后加入研磨球进行干法研磨，得到平均粒径小于1000nm的托伐普坦纳米晶体。2.一种托伐普坦纳米晶体的制备方法，它是将托伐普坦与水置于行星式球磨机中，混合均匀后加入研磨球进行湿法研磨，再过滤、干燥，得到平均粒径小于800nm的托伐普坦纳米晶体。3.根据权利要求2所述的托伐普坦纳米晶体的制备方法，其特征在于：所述托伐普坦与水的重量比为1∶1.5～1∶4。4.一种托伐普坦纳米晶体的制备方法，它是将托伐普坦与羟丙基纤维素以及水置于行星式球磨机中，混合均匀后加入研磨球进行湿法研磨，再过滤、干燥，得到平均粒径小于800nm的托伐普坦纳米晶体。5.根据权利要求4所述的托伐普坦纳米晶体的制备方法，其特征在于：所述托伐普坦、羟丙基纤维素以及水的重量百分比为（20%～40%）∶（10%～20%）∶（40%～70%）。6.根据权利要求4或5所述的托伐普坦纳米晶体的制备方法，其特征在于：所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡国宜，胡锦平，黄健，丁盛，李喜龙，
申请(专利权)人：常州市阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32