本发明专利技术提供用于通过类Toll受体TLR7和/或TLR8调节信号传导的组合物和方法。所述组合物和方法用于治疗自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主疾病、感染、脓毒、癌症和免疫缺陷。
【技术实现步骤摘要】
8-位取代的苯并氮杂䓬作为类TOLL受体调节剂本申请是2006年8月17日提交的题为“8-位取代的苯并氮杂作为类TOLL受体调节剂”的国家申请号为200680038096.4(PCT/US2006/032098)的专利技术专利申请的分案申请。本申请根据35U.S.C.§119要求2005年8月19日提交的美国临时专利申请60/710,004的权益，其全文通过引用结合到本文中。专利
本专利技术涉及用于调节免疫功能的方法和组合物。更具体地讲，本专利技术涉及用于调节TLR7-和/或TLR8-介导的信号传导的组合物和方法。
技术介绍
免疫系统刺激，包括先天免疫和适应性免疫之一或二者的刺激，是一种能够导致宿主保护性或不利生理后果的复杂现象。近年来，人们逐渐对先天免疫下的机理产生兴趣，相信其引发和支持适应性免疫。这种兴趣部分由目前发现一系列高保守图式识别受体蛋白质引起，这种蛋白质被称为类Toll受体(TLRs)，相信这种受体与病原体相关性分子图式(PAMPs)的受体的先天免疫相关。因此，用于调节先天免疫的组合物和方法最令人感兴趣，因为它们可影响包括自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主疾病(GvHD)、感染、癌症和免疫缺陷的病症的治疗方法。类Toll受体(TLRs)为I型跨膜蛋白质，这种蛋白质允许生物体(包括哺乳动物)检测微生物，并引发先天免疫反应(Beutler，B.，Nature2004，430：257-263)。它们包含同源胞质域和富亮氨酸胞外域，并且一般生成同源二聚体，同源二聚体感觉胞外(或内化)信号，随后通过衔接分子如MyD88(髓样分化因子88)引发信号转导级联系统。在TLR的胞质域中有这种高同源性，以至于最初有人提出，对于所有的TLR均存在相似的信号传导途径(Re，F.，Strominger，J.L.，Immunobiology2004，209：191-198)。实际上，所有的TLR均可激活NF-kB和MAP激酶；然而，由TLR激活衍生的细胞因子/趋化因子释放分布似乎对各TLR是唯一的。此外，TLR刺激的信号传导途径非常类似于细胞因子受体IL-1R诱导的途径。这可能是由于这些受体共有的同源物，即TIR(Toll/IL-1R同源结构)域。一旦在TLR中激活TIR域并且征集MyD88，就会激活丝氨酸/苏氨酸激酶的IRAK族，最终促进Ik-B降解并激活NF-kB(MeansT.K.，等人，LifeSci.2000，68：241-258)。尽管似乎设想此级联允许胞外刺激以增加胞内事件，但有证据表明一些TLR迁移到细胞内体，在内体也可引发信号传导。此过程允许与被吞没微生物紧密接触，并且适应这些受体在先天免疫反应中担当的角色(Underhill，D.M.，etal.，Nature1999，401：811-815)。此过程也可能允许受损组织(例如，在炎性疾病中)或凋亡细胞释放的宿主核酸通过内体呈递触发反应。在哺乳动物中，有与此快速反应协同的11种TLR。数年前曾提出一种假设(Janeway，C.A.，Jr.，ColdSpringHarb.Symp.Quant.Biol.1989，54：1-13)，先天免疫反应通过微生物导致的TLR激活模型引发适应性免疫反应，现在这已得到证实。因此，由不同族感染生物体呈递的病原体相关性分子图式(PAMP)产生先天免疫反应，包括某些细胞因子、趋化因子和生长因子，随后引发精确适应性免疫反应，以通过抗原呈递适应感染性病原体，从而制造抗体并产生细胞毒素T细胞。格兰氏阴性菌脂多糖(LPS)一直被看作是诱导哺乳动物类似于败血性休克的炎症反应的辅助物质和免疫刺激物质，也是一种药理学工具。利用基因方法，识别出TLR4为LPS的受体。LPS是TLR4的激动剂的这一发现说明TLR调节可用于疫苗和人类疾病的治疗(Aderem，A.；Ulevitch，R.J.，Nature2000，406：782-787)。现在已认识到，各种TLR激动剂可激活B细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、内皮细胞和数种上皮细胞，并且调节某些类型细胞的增殖和凋亡。至今，有些类似的TLR7和TLR8被表征为在内体分室中发现的单条RNA的受体，因为被认为对病毒攻击的免疫反应重要。咪喹莫特，一种被批准的局部抗病毒/抗癌症药物，最近被描述成TLR7激动剂，已证明这种激动剂对某些皮肤疾病有临床效果(MillerR.L.，etal.，Int.J.Immunopharm.1999，21：1-14)。这种小分子药物被描述成ssRNA的结构模拟。TLR8最初描述于2000(Du，X.，etal.，EuropeanCytokineNetwork2000(Sept.)，11(3)：362-371)，并且很快被归属与病毒感染先天免疫反应有关(Miettinen，M.，etal.，GenesandImmunity2001(Oct.)，2(6)：349-355)。最近报告具有抗病毒活性的某些咪唑并喹啉化合物是TLR7和TLR8的配体(HemmiH.，etal.(2002)Nat.Immunol.3：196-200；JurkM.，etal.(2002)Nat.Immunol.3：499)。咪唑并喹啉是具有抗病毒性质和抗肿瘤性质的免疫细胞的有效合成活化剂。最近，Hemmi等人用野生型巨噬细胞和MyD88-缺陷的鼠报告，两种咪唑并喹啉，咪喹莫特和瑞喹莫德(R848)，诱导肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-12(IL-12)，并且只在野生型细胞中激活NF-кB，与通过TLR激活一致(HemmiH.，etal.(2002)Nat.Immunol.3：196-200)。自TLR7缺乏而其他TLR不缺乏鼠的巨噬细胞没有响应这些咪唑并喹啉产生可测的细胞因子。此外，咪唑并喹啉诱导脾B细胞剂量依赖性增生，并且在野生但不是TLR7-/-鼠的细胞中激活细胞内信号传导级联。荧光素酶分析确定，人胚胎肾细胞中的人TLR7但不是TLR2或TLR4的表达导致响应瑞喹莫德NF-кB激活。Hemmi等人的发现提示，这些咪唑并喹啉化合物为能够通过TLR7诱导信号传导的TLR7的非天然配体。最近报告R848也是人TLR8的配体(JurkM.，etal.(2002)Nat.Immunol.3：499)。
技术实现思路
本文所述组合物用于调节体外和体内免疫反应。已发现此类组合物用于多种临床应用，如用于治疗包括不需要的免疫活性的病症的方法，包括炎性和自身免疫疾病。更具体地讲，本专利技术的一个方面提供一种式I的化合物及其代谢物、溶剂化物、互变异构体以及药学上可接受的盐和前药，其中Y、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b和R5c如下限定。本专利技术还涉及一种药物组合物，该组合物包含式I的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的前药、代谢物或药学上可接受的盐。本专利技术的化合物可有利与其他已知的治疗剂组合使用。因此，本专利技术还涉及一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的式I的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的前药、代谢物或药学上可接受的盐以及第二治疗剂。本专利技术还提供调节TLR7-和/或TLR8-介导的信号传导的方法，所述方法包括使表达TLR7和/或TLR8的细胞与有效量的式I的化合物或其溶剂化物、药学上可接受的前药、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种下式的化合物及其溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐
【技术特征摘要】
2005.08.19 US 60/7100041.一种下式的化合物及其溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐其中：Y为R1、R3、R4、R5a、R5b和R5c各自为氢；R2选自OR6和NR6R7；并且R6和R7独立为C1-C6烷基。2.权利要求1的化合物，所述化合物选自：(1E，4E)-2-氨基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙酯；(1E，4E)-2-氨基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙酯；(...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·A·多赫蒂，C·T·伊尔里，R·D·格罗内伯格，Z·琼斯，
申请(专利权)人：阿雷生物药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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