一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，该方法经过亲核取代，催化氢化，成盐酸盐共三步反应，制备了盐酸伊伐布雷定，其中，使用碳酸氢盐溶液洗涤脱氢伊伐布雷定溶液而除去大部分未反应完全的化合物Ⅱ，避免了柱层析操作，操作简单；同时，使用常压的方式加氢，不需要使用高压加氢釜，亦无堵塞冷凝器的风险，操作安全；所得盐酸伊伐布雷定的纯度为99.8％，最大单杂＜0.10％，不需要再次精制即可达到原料药的标准，反应路线如下。

A preparation method of high purity hydrochloride and its dosage

The present invention discloses a preparation method of high purity ivabradine hydrochloride. The method is used to prepare ivabradine hydrochloride through three steps of nucleophilic substitution, catalytic hydrogenation and hydrochloride formation. Most of the unreacted compounds II are removed by washing the dehydroivabradine solution with bicarbonate solution. The column chromatography operation was avoided, and the operation was simple; at the same time, hydrogenation at atmospheric pressure was carried out without the use of high-pressure hydrogenation kettle and the risk of blocking the condenser, and the operation was safe; the purity of ivabradine hydrochloride was 99.8%, and the maximum impurity was less than 0.10%, which could reach the standard of the raw material without refining and the reaction route. The line is as follows.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法
本专利技术涉及药物合成的
，具体而言，本专利技术涉及制备伊伐布雷定的方法，特别是盐酸伊伐布雷定的制备方法。
技术介绍
盐酸伊伐布雷定，其化学名为3-[3-[[(8S)-3，4-二甲氧基-8-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯]甲基-甲氨基]丙基]-7，8-二甲氧基-2，5-二氢-1H-3-苯并氮杂-4-酮盐酸盐，结构式如下盐酸伊伐布雷定为If抑制剂，用于治疗对β受体阻断剂禁忌或不能耐受的正常窦性节律患者的慢性稳定性心绞痛症状，是一种治疗前景非常广阔的新一代心血管类药物。许多专利公开了盐酸伊伐布雷定、及其制备方法和关键中间体的制备。这些专利包括：EP534859、US5296482、FR19910011894、CN1699331A、CN1683342A、CN1683343A、CN1683341A。伊伐布雷定在专利EP0534859中被首次描述。在该文献中，伊伐布雷定盐酸盐是通过将3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基双[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3-二氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂-2-酮化合物(以下也称为脱氢伊伐布雷定)氢化以及碱性伊伐布雷定与盐酸的进一步反应来制备。具体制备方法如下：该方法为目前制备伊伐布雷定的主流路线，缺点是从脱氢伊伐布雷定起始，氢化反应使用高压氢气加压，对生产设备要求较高；而且，脱氢伊伐布雷定在氢化反应前后需要使用柱纯化，有机溶媒用量大，且收率低，工艺成本较高，难以实现工业化生产。中国专利CN103012268A描述了使用同样的合成路线制备伊伐布雷定的方法，其对氢化反应进行了改进，使用钯炭作为催化剂，甲酸铵作为氢气供体，常压加氢，解决了工业上使用高压釜这种特殊设备的问题，但是甲酸铵受热分解时产生的碳酸氢铵会升华，导致冷凝器堵塞，十分危险，不利于工业化安全生产；而且其产物纯度只有98.5％，不足以达到原料药的标准。纯度不高的主要原因是化合物Ⅱ在反应过程中不能反应完全，并且化合物II在化学性质上与化合物Ⅲ和化合物Ⅳ相近，不通过柱层析的后处理方法难以除去。因此，需要提供新的方法来制备具有高纯度水平和优良产率的伊伐布雷定，该方法不仅应当避免脱氢伊伐布雷定的柱层析纯化而除去反应过程中不能反应完全的化合物Ⅱ，不需使用高压釜等特殊设备，也无因碳酸氢铵升华导致冷凝器堵塞造成的危险，能够实现工业化安全生产。
技术实现思路
本专利技术人对盐酸伊伐布雷定的制备方法进行了研究，发现了一种适于工业生产的高纯度的盐酸伊伐布雷定的制备方法，克服了现有技术中存在的不足。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，该方法经过亲核取代，催化氢化，成盐酸盐共三步反应，制备了盐酸伊伐布雷定，其中，使用碳酸氢盐溶液洗涤脱氢伊伐布雷定溶液而除去大部分未反应完全的化合物Ⅱ，避免了柱层析操作，操作简单；同时，使用常压的方式加氢，不需要使用高压加氢釜，亦无堵塞冷凝器的风险，操作安全；所得盐酸伊伐布雷定的纯度为99.8％，最大单杂＜0.10％，不需要再次精制即可达到原料药的标准。具体地说，在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物VI在碱和碘盐存在下与化合物II或其盐酸盐在有机溶剂1中进行反应，经过碳酸氢盐水溶液的后处理，得到化合物III；这里，化合物VI中的R为氯、溴或碘；(2)化合物III在催化剂、氢气和有机溶剂2的体系下进行氢化反应，反应得化合物IV；(3)化合物IV在乙酸乙酯中用氯化氢的有机醇溶液成盐，得高纯度的化合物V，即盐酸伊伐布雷定；在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠中的一种或几种；优选地，所述碱为碳酸钾。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述碱的使用量为等于或大于2.0当量的化合物II，优选地，为2.0～5.0当量的化合物II。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述的碘盐为碘化锂、碘化钠、碘化钾中的任意一种或两种以上。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述碘盐的使用量为0.1～10当量的化合物II，优选地，为0.5～2.5当量的化合物II。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述的碳酸氢盐水溶液为碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵中的任意一种或两种以上的水溶液。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述的碳酸氢盐水溶液的浓度为2重量％至饱和溶液，优选地，为饱和溶液。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述经过碳酸氢盐水溶液的后处理是指，在反应完毕后，冷却，过滤，蒸干有机溶剂1，加入乙酸乙酯溶解，用碳酸氢盐水溶液洗涤，有机层加入盐酸溶液分层，收集水层，水层用氢氧化钠调节至pH＝9-10，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液至干。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述的有机溶剂1为丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇和1，4-二氧六环中的任意一种或几种，优选地，为丙酮。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(1)中所述的有机溶剂1与化合物II的体积重量比为2～20v/w(单位为ml/g)，优选地，为5～10v/w(单位为ml/g)。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(2)中所述的催化剂为钯炭。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(2)中所述钯炭与化合物III的重量比为0.05～1:1(单位为g/g)，优选地，为0.1～0.5:1(单位为g/g)。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(2)中所述氢化反应的压力为1-10atm，优选1-5atm，更优选常压，即1atm。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(2)中所述氢化反应的温度为10-50℃，优选10-30℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(2)中的有机溶剂2为有机酸或烷醇，优选有机酸，更优选冰乙酸。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(2)中所述的有机溶剂2与化合物III的体积重量比为3～20v/w(单位为ml/g)，优选地，为3～10v/w(单位为ml/g)。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，其中，步骤(3)中所述氯化氢的有机醇溶液为氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、或氯化氢的异丙醇溶液。本专利技术所采用的方法不需使用柱层析，即可得到高纯度的盐酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸伊伐布雷定的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物VI在碱和碘盐存在下与化合物II或其盐酸盐在有机溶剂1中进行反应，经过碳酸氢盐水溶液的后处理，得到化合物III；这里，化合物VI中的R为氯、溴或碘；

【技术特征摘要】
1.一种盐酸伊伐布雷定的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物VI在碱和碘盐存在下与化合物II或其盐酸盐在有机溶剂1中进行反应，经过碳酸氢盐水溶液的后处理，得到化合物III；这里，化合物VI中的R为氯、溴或碘；(2)化合物III在催化剂、氢气和有机溶剂2的体系下进行氢化反应，反应得化合物IV；(3)化合物IV在乙酸乙酯中用氯化氢的有机醇溶液成盐，得高纯度的化合物V，即盐酸伊伐布雷定；2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠中的一种或几种；优选地，所述碱为碳酸钾。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的碘盐为碘化锂、碘化钠、碘化钾中的任意一种或两种以上。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的碳酸氢盐水溶液为碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵中的任意一种或两种以上的水溶液。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述经过碳酸氢盐水溶液的后处理是指，在反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙海瑜，陈东，卫聪聪，王建耀，王晓波，
申请(专利权)人：扬子江药业集团北京海燕药业有限公司，扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11