一种无定形托伐普坦的生产方法技术

本发明专利技术公开了一种无定形托伐普坦的生产方法，包括以下步骤：a.将以溶剂Ⅰ为溶剂的托伐普坦溶液与溶剂Ⅱ混合，析出固形物，其中，溶剂Ⅰ为托伐普坦的良性溶剂，溶剂II为托伐普坦的不良溶剂；b.取经步骤a的固形物，用溶剂Ⅲ洗涤，再分散至溶剂IV中制成混悬物，后经冷冻干燥，得无定形托伐普坦；溶剂Ⅲ、IV为托伐普坦的不良溶剂；本发明专利技术的生产方法使得所制备的无定形托伐普坦产品质量更稳定，同时也更适合放大生产，对该药物的推广能起到更积极的作用。

An amorphous method of production of a kind of VE

The invention discloses a production method of amorphous tramp, including the following steps: A. mixed the solvent I as the solvent and the solvent II and precipitates the solid, in which the solvent I is a benign solvent of the trapril, and the solvent II is a bad solvent for the tramp; the B. takes the solid of step a and dissolves with the solution. The agent III washing and then dispersing to the solvent IV to make a suspension, then freeze-drying, to get the amorphous turstan; the solvent III and IV are the bad solvents of the stonartan; the production method of this invention makes the products of the amorphous to be more stable, and are also more suitable for large production and can be used for the promotion of the drug. To a more active role.

【技术实现步骤摘要】
一种无定形托伐普坦的生产方法
本专利技术涉及无定形托伐普坦领域，特别是涉及一种无定形托伐普坦的生产方法。
技术介绍
托伐普坦是一种由日本大冢制药公司开发的口服非肽类加压素V2受体拮抗剂，2009年分别在美国和欧洲上市，商品名：SAMSCA，主要用于治疗心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足综合征患者的低钠血症。托伐普坦化学名：N-[4-[(5RS)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：根据BCS分类，托伐普坦属于IV类，即低溶低渗药物。在制剂研究过程中发现该化合物无定形的溶出度明显优于晶型化合物。现有托伐普坦晶体的制备方法是通过将托伐普坦与羟丙基纤维素1∶1的重量比溶于二氯甲烷与低级醇的混合溶剂喷雾干燥而形成非晶形组合物。上述非晶形组合物，由于含有特定辅料，大大限制了后期的制剂研究，并不利于产品的推广。中国专利CN103880747中提及无定形托伐普坦的制备方法，该方法不使用额外辅料，更易于操作。
技术实现思路
专利技术人前期重复了中国专利CN103880747中提及无定形托伐普坦的制备方法，在该专利公开的生产规模下，确实能够制备得到无定形托伐普坦，但是意外地发现，将其方法放大生产后，最终获得的却是托伐普坦的无定形和晶体形态的混合物(参见本专利技术参考例1、2)。为了克服上述意外发现的不足，专利技术人通过大量的实验筛选和对比，最终得到了一种更适合生产放大的方法来制备无定形托伐普坦，该方法能够使制备的无定形托伐普坦质量更稳定。具体地，本专利技术提供了一种无定形托伐普坦的生产方法，包括以下步骤：a.将以溶剂Ⅰ为溶剂的托伐普坦溶液与溶剂Ⅱ混合，析出固形物，其中，溶剂Ⅰ为托伐普坦的良性溶剂，溶剂II为托伐普坦的不良溶剂；b.取经步骤a的固形物，用溶剂Ⅲ洗涤，再分散至溶剂IV中制成混悬物，后经冷冻干燥，得无定形托伐普坦；溶剂Ⅲ、IV为托伐普坦的不良溶剂。本专利技术中，所述溶剂Ⅲ、IV不仅为托伐普坦的不良溶剂，并且适宜于冷冻干燥。“以溶剂Ⅰ为溶剂的托伐普坦溶液”，其来源可以是通过常规溶液配制方式制备，也可以是通过现有技术在制备托伐普坦的过程中，获得的含有高纯度托伐普坦的溶液。如果通过常规溶液配制方式制备，则需要以固体托伐普坦为原材料，该原材料可以是托伐普坦的晶型化合物，也可以是托伐普坦混晶，所述混晶包括多种晶型的混合，也包括无定形与晶型物的混合。本专利技术中所述高纯度，是指满足色普级或药品级纯度要求。本专利技术一个具体实施方式中，在冷冻干燥之前的所有步骤都可以使用现有技术的方法，如中国专利CN103880747。托伐普坦的良性溶剂在本专利技术中就是指对托伐普坦溶解性好的溶剂，反之为托伐普坦的的不良溶剂。其中，所述溶剂Ⅰ选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或多种的混合物。其中，所述溶剂Ⅱ选自水、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种混合物。当然，为了使得目标产物尽量多的析出，选择溶剂I与溶剂II之间的尽量互溶，才有利于固形物的析出。其中，所述溶剂Ⅲ、IV为水。进一步地，所述溶剂Ⅰ选自丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的一种或多种混合物，更进一步为甲醇或乙醇。进一步地，所述溶剂Ⅱ选自水、正己烷、石油醚，优选为水或正己烷。进一步地，步骤a中，托伐普坦溶液不冷却或冷却后加入到溶剂Ⅱ中，加入过程或/和固形物析出过程中伴随搅拌。搅拌速度可以根据本领域常规认识进行适当的调节，可以是慢速搅拌，也可以是快速搅拌。本专利技术中，可以将托伐普坦溶液快速加入到溶剂Ⅱ中。上述“快速加入”是指快速滴加或直接快速倾倒，快速滴加时间或倾倒时间为0～10分钟(不包括0分钟)。其中，所述冷冻干燥条件为降温15～45分钟至-35～-55℃；维持-35～-55℃1～3小时；维持-35～-55℃减压抽真空10～30分钟至10～25Pa；10～25Pa条件下升温50～70分钟至-6～-16℃；维持-6～-16℃，10～25Pa，10～20小时；50～70分钟减压抽真空至3～7Pa，同时升温至30～50℃；维持30～50℃，4～6Pa，4～7小时。本专利技术一个具体实施方式中，冷冻干燥条件为降温30分钟至-45℃；维持-45℃2小时；维持-45℃减压抽真空20分钟至15～20Pa；15～20Pa条件下升温60分钟至-10℃；维持-10℃，15～20Pa，15小时；60分钟减压抽真空至5Pa，同时升温至40℃；维持40℃，5Pa，6小时。本专利技术一个具体实施方式中，冷冻干燥条件为降温45分钟至-55℃；维持-55℃1小时；维持-55℃减压抽真空10分钟至10～15Pa；10～15Pa条件下升温70分钟至-16℃；维持-16℃，10～15Pa，10小时；70分钟减压抽真空至7Pa，同时升温至30～35℃；维持30～35℃，4Pa，7小时。本专利技术一个具体实施方式中，冷冻干燥条件为降温15分钟至-35℃；维持-35℃3小时；维持-35℃减压抽真空30分钟至20～25Pa；20～25Pa条件下升温50分钟至-6℃；维持-6℃，20～25Pa，20小时；50分钟减压抽真空至3Pa，同时升温至45～50℃；维持45～50℃，6Pa，4小时。步骤a析出固形物后，可以采用常规手段将固形物与溶剂分离，常规方法包括但不限于过滤或离心。其中，所述托伐普坦晶型化合物与溶剂Ⅰ的比为1g:5～50mL，本专利技术一个具体实施方式中，该比例可以选自1g:10～16mL，例如1g:10mL、1g:11mL、1g:12mL、1g:13mL、1g:14mL、1g:15mL、1g:16mL。其中，所述溶剂Ⅱ体积为溶剂Ⅰ体积的0.5～15倍，进一步选自0.5-5倍。本专利技术一个具体实施方式中，该比例可以选自2～3倍。其中，所述溶剂Ⅱ的温度为0～10℃，本专利技术一个具体实施方式中，该比例可以选自自0～6℃，例如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃。其中，所述与溶剂Ⅱ混合后继续搅拌的时间为0～15分钟。上述数值的合理误差范围，也应当包括在本专利技术的保护范围以内。在本专利技术研究证实，按照中国专利CN103880747的方法在放大生产后可以制备无定形托伐普坦，但是从各实施例及参考例可以看出，不同的条件，对无定形托伐普坦的生成有一定的影响。与现有技术相比，在具有良好收率的条件下，本专利技术在经过溶解阶段和析出阶段后，采用冷冻干燥，使得所制备的无定形托伐普坦质量更稳定，抑制了转晶现象发生，说明本专利技术方法更适合放大生产，对该药物的推广能起到更积极的作用。附图说明图1为本专利技术参考例1所制得托伐普坦的XRD图；图2为本专利技术参考例1所制得托伐普坦的DSC图、TGA图；图3为本专利技术参考例2所制得托伐普坦的XRD图；图4为本专利技术参考例2所制得托伐普坦的DSC图、TGA图；图5为本专利技术无定形托伐普坦的XRD图；图6为本专利技术无定形托伐普坦的DSC图、TGA图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及参考例、实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术具体实施方式中采用托伐普坦为原本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无定形托伐普坦的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：a.将以溶剂Ⅰ为溶剂的托伐普坦溶液与溶剂Ⅱ混合，析出固形物，其中，溶剂Ⅰ为托伐普坦的良性溶剂，溶剂II为托伐普坦的不良溶剂；b.取经步骤a的固形物，用溶剂Ⅲ洗涤，再分散至溶剂IV中制成混悬物，后经冷冻干燥，得无定形托伐普坦；溶剂Ⅲ、IV为托伐普坦的不良溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种无定形托伐普坦的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：a.将以溶剂Ⅰ为溶剂的托伐普坦溶液与溶剂Ⅱ混合，析出固形物，其中，溶剂Ⅰ为托伐普坦的良性溶剂，溶剂II为托伐普坦的不良溶剂；b.取经步骤a的固形物，用溶剂Ⅲ洗涤，再分散至溶剂IV中制成混悬物，后经冷冻干燥，得无定形托伐普坦；溶剂Ⅲ、IV为托伐普坦的不良溶剂。2.根据权利要求1所述的一种无定形托伐普坦的生产方法，其特征在于，所述溶剂Ⅰ选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或多种的混合物；所述溶剂Ⅱ选自水、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种混合物；所述溶剂Ⅲ、IV为水。3.根据权利要求2所述的一种无定形托伐普坦的生产方法，其特征在于，所述溶剂Ⅰ选自丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的一种或多种混合物，进一步为甲醇或乙醇。4.根据权利要求1所述的一种无定形托伐普坦的生产方法，其特征在于，所述溶剂Ⅱ选自水、正己烷、石油醚，进一步为水或正己烷。5.根据权利要求1所述的一种无定形托伐普坦的生产方法，其特征在于，步骤a中，托伐普坦溶液不冷却或冷却后加入到溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：周勇，曾凯，唐远富，施智锋，孙毅，
申请(专利权)人：成都百裕制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51