酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及一种酰胺衍生物及其在医药上的应用，具体而言涉及如通式(I)所示的酰胺衍生物或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，包含其的药物组合物以及本发明专利技术化合物或组合物在制备NLRP3抑制剂中的用途物或组合物在制备NLRP3抑制剂中的用途物或组合物在制备NLRP3抑制剂中的用途

【技术实现步骤摘要】
酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及一种酰胺衍生物或者其立体异构体，其药物组合物以及在医药上的用途。

技术介绍

[0002]核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide
‑
binding oligomerization domain，NO D)的NOD样受体(NOD
‑
Like Receptors，NLRs)是哺乳动物内细胞内一类位于细胞质的模式识别受体(Pattern Recognition receptors，PRRs)，在先天性免疫应答中起着十分重要的作用。NLRs是一组具有信号转导功能的胞质蛋白，广泛参与机体的炎症应答反应。NLRs家族包括NODs、NALPs(NLRPs)、CIITA(NL RA)与IPAF(NLRC)，其中NLRPs和NLRC亚家族是NOD样受体(NLRs)主要的两种类型，NLRPs可分为NLRP1、NLRP3、、NLRP6、NLRP7、NLRP12等炎性小体成员。NLRP3炎性小体是一种多蛋白复合体，是由NLRP3蛋白本身、半胱天冬酶1以及凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis
‑
associated speck
‑
like protein cont aining CARD,ASC)组成，它能够识别多种病原微生物及应激相关内源性信号分子。经典的NLRP3炎性小体活化由两种信号共同刺激激活，第一信号激活TLR 4
(Toll like receptor4)信号通路，促进核转录因子κB入核，诱导IL
‑
1β和IL
‑
18等前体的产生。第二信号促进NLRP3/ASC/pro
‑
caspase
‑
1复合体形成，即在被激活时与含有半胱天冬酶活化和募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(ASC，Apoptosis
‑
Associated Specklike Protein containing a CARD)聚合，ASC再与cysteine prot ease caspase
‑
1相互作用形成称为炎性体的复合物，前体形式的半胱天冬酶(pro
‑
caspase
‑
1)自剪切成活化形式，(Wen,H.,Miao,E.A.&Ting,J.P.Mechanisms of NOD
‑
like receptor
‑
associated inflammasome activation.Immunity 39,432
–
441(2013))活化的半胱天冬酶
‑
1(caspase
‑
1)切割前体形式的促炎细胞因子IL
‑
1β和IL
‑
18，使其转化为活性形式的IL
‑
1β和IL
‑
18并释放到胞外，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应。ASC斑点样蛋白还可以募集并活化胱天蛋白酶
‑
8(caspas e
‑
8),切割前体形式的IL
‑
Ιβ和IL
‑
18使其转变为成熟形式并引发细胞焦亡。非经典的NLRP3炎性小体活化不依赖于TLR4信号通路活化，它是由半胱天冬酶
‑
11直接识别胞内的LPS，启动NLRP3炎性小体活化，促进Gasdermin D的活化与释放从而介导细胞死亡。(Lamkanfi,M.&Dixit,V.M.Mechanisms and functi ons of inflammasomes.Cell 157,1013
–
1022(2014).)。
[0003]NLRP3炎症小体异常活化与遗传性CAPS疾病穆克尔
‑
韦尔斯综合征(Muckl e
‑
Wells syndrome)(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征、新生儿发病多系统炎性疾病、阿尔兹海默症、帕金森、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、哮喘、肾病、肠炎、肿瘤、痛风、神经退行性疾病、糖尿病和肥胖等多种炎症性疾病的发生过程密切相关。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供新的酰胺衍生物，或者其所有的立体异构体、药学上可接受的盐，其药物组合物。
[0005]在本申请的一个或多个实施方式提供通式(I)所示的酰胺衍生物，或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：
[0006][0007]其中：
[0008]W选自O、N；
[0009]R1选自
[0010]所述A1、A2彼此独立地选自O、S或N；
[0011]所述R5、R
17
彼此独立地选自H、卤素、氰基、C1
‑
6烷基或C1
‑
6烷氧基；
[0012]R2选自
[0013]R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
彼此独立地选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑6环烷基、
‑
C2‑4烯基
‑
C3‑6环烷基、C4‑
10
杂芳基或C4‑
10
芳基，其中所述的C1‑6烷基、C3‑6环烷基、
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑6环烷基、
‑
C2‑4烯基
‑
C3‑6环烷基、C4‑
10
杂芳基或C4‑
10
芳基任选进一步被1个或者多个选自氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基的取代基所取代；且R6、R7、R8、R9、R
10
至少有一个选自
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑6环烷基或
‑
C2‑4烯基
‑
C3‑6环烷基，R
11
、R
12
、R
13
至少有一个选自
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑6环烷基或
‑
C2‑4烯基
‑
C3‑6环烷基，R
14
、R
15
、R
16
至少有一个选自
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑6环烷基、
‑
C2‑4烯基
‑
C3‑6环烷基；
[0014]或R
11
、R
12
与其相连的原子形成3
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的酰胺衍生物，或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：其中：W选自O、N；R1选自所述A1、A2彼此独立地选自O、S或N；所述R5、R
17
彼此独立地选自H、卤素、氰基、C1
‑
6烷基或C1
‑
6烷氧基；R2选自R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
彼此独立地选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑6环烷基、
‑
C2‑4烯基
‑
C3‑6环烷基、C4‑
10
杂芳基或C4‑
10
芳基，其中所述的C1‑6烷基、C3‑6环烷基、
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑6环烷基、
‑
C2‑4烯基
‑
C3‑6环烷基、C4‑
10
杂芳基或C4‑
10
芳基任选进一步被1个或者多个选自氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基的取代基所取代；且R6、R7、R8、R9、R
10
至少有一个选自
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑6环烷基或
‑
C2‑4烯基
‑
C3‑6环烷基，R
11
、R
12
、R
13
至少有一个选自
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑6环烷基或
‑
C2‑4烯基
‑
C3‑6环烷基，R
14
、R
15
、R
16
至少有一个选自
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑6环烷基、
‑
C2‑4烯基
‑
C3‑6环烷基；或R
11
、R
12
与其相连的原子形成3
‑
6元环状基团；R3、R4不存在或选自氢；m选自1、2、3或4；n选自0、1、2r选自0、1、2、3、4、5或6。2.根据权利要求1所述的酰胺衍生物或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物选自通式(II
‑
1)或者(II
‑
2)所示的化合物：
其中：R1选自所述A1、A2彼此独立地选自O、S或N；所述R5选自H、卤素、氰基或C1‑6烷基；R2选自R6、R
11
、R
14
彼此独立地选自
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑6环烷基、
‑
C2‑4烯基
‑
C3‑6环烷基，所述的
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑6环烷基、
‑
C2‑4烯基
‑
C3‑6环烷基任选进一步被1个或者多个选自氰基、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基的取代基所取代；R7、R8、R9、R
10
、R
12
、R
13
、R
15
、R
16
彼此独立地选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、
‑
C1‑3烷基
‑
C3‑6环烷基、C4‑
10
杂芳基，其中所述的C1‑6烷基、C3‑6环烷基、
‑
C1‑3烷基
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：楚洪柱，魏用刚，孙毅，
申请(专利权)人：成都百裕制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：