伊伐布雷定类似物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种伊伐布雷定类似物，如式(I)所示，或者其对映体、或者对映体混合物，或者它们药学上可接受酸的盐，其中，式(I)中Y为下列基团Y1和Y2中的一种。此外，还公开了该伊伐布雷定类似物的制备方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
伊伐布雷定类似物及其制备方法和应用
本专利技术涉及但不限于医药领域，具体涉及伊伐布雷定类似物及其制备方法和应用。
技术介绍
盐酸伊伐布雷定是由法国Servier(施维雅)公司研发的用于稳定型心绞痛的对症治疗和伴有心率过快的慢性心脏衰竭患者的治疗药物。该药品于2005年10月在法国和欧洲上市，2015年在美国和中国上市。Servier(施维雅)公司于1991.9.27在法国专利FR2681862(同族专利为US5296482及EP0534859)公开了伊伐布雷定游离碱。AlembicPharmaceuticalsLimited在专利WO2013024400A1中公开了盐酸伊伐布雷定杂质(1)～杂质(10)十个杂质，并公布其检测限和定量限。德国合成纤维公司在专利WO2014114341A1中公开了杂质(11)和杂质(12)，南京正大天晴制药有限公司在专利CN103880748B中公开了杂质(13),印度公司BIOCONLMITED在专利WO2014020534A1中公开了杂质(14)。
技术实现思路
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。本专利技术提供了一种新型的伊伐布雷定类似物，同时，还提供了该类似物的制备方法，以及该类似物在伊伐布雷定或其盐酸盐的质量控制和临床用药安全监测上的应用。在本申请的实施方案中，本申请提供了一种如式(I)所示的伊伐布雷定类似物，或者其对映体、或者对映体混合物，或者它们药学上可接受酸的盐：式(I)中Y为下列基团Y1和Y2中的一种：在本申请的一种实施方案中，本申请提供了一种如式(I)所示的伊伐布雷定类似物，或者其对映体、或者对映体混合物，或者它们药学上可接受酸的盐，其中，Y为基团Y1。在本申请的一种实施方案中，本申请提供了一种如式(I)所示的伊伐布雷定类似物，或者其对映体、或者对映体混合物，或者它们药学上可接受酸的盐，其中，所述伊伐布雷定类似物为化合物(II)在本申请的一种实施方案中，本申请提供了一种如式(I)所示的伊伐布雷定类似物，或者其对映体、或者对映体混合物，或者它们药学上可接受酸的盐，其中，Y为基团Y2。在本申请的一种实施方案中，本申请提供了一种如式(I)所示的伊伐布雷定类似物，或者其对映体、或者对映体混合物，或者它们药学上可接受酸的盐，其中，所述伊伐布雷定类似物为化合物(III)在本申请的一些实施方案中，本申请提供的一种如式(I)或式(II)或式(III)所示的伊伐布雷定类似物，其中，所述药学上可接受酸的盐是无机酸盐或有机酸盐，所述的无机酸盐为(但不限于)盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、或磷酸盐；所述的有机酸盐为(但不限于)草酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、或三氟乙酸盐。另一方面，在本申请的实施方案中，本申请提供了上述伊伐布雷定类似物的制备方法，包括如下步骤：(1)将伊伐布雷定或伊伐布雷定的盐加入至盐酸溶液中，放置或搅拌；(2)将步骤(1)得到的混合物进行分离纯化，得到上述伊伐布雷定类似物。在本申请的实施方案中，本申请提供的上述伊伐布雷定类似物的制备方法，其中，所述伊伐布雷定的盐为(但不限于)伊伐布雷定的盐酸盐、草酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、乙酸盐、或三氟乙酸盐等，优选地，伊伐布雷定的盐酸盐。在本申请的实施方案中，本申请提供的上述伊伐布雷定类似物的制备方法，其中，步骤(1)中所述盐酸溶液的浓度为0.1～12mol/L，优选1～5mol/L。在本申请的实施方案中，本申请提供的上述伊伐布雷定类似物的制备方法，其中，步骤(1)中所述放置或或搅拌的环境温度为-20～100℃，优选20～60℃，最优选40℃。在本申请的实施方案中，本申请提供的上述伊伐布雷定类似物的制备方法，其中，步骤(1)中所述放置或或搅拌的时间为1～50天，优选2～20天。在本申请的实施方案中，本申请提供的上述伊伐布雷定类似物的制备方法，其中，步骤(2)中所述分离纯化采用萃取分离纯化、柱层析分离纯化、液相制备分离纯化、或结晶分离纯化中的一种或两种以上的组合。在本申请的一种实施方案中，本申请提供了上述伊伐布雷定类似物的制备方法，包括如下步骤：(1)将伊伐布雷定或伊伐布雷定的盐加入至盐酸溶液中，放置或搅拌；(2)将步骤(1)得到的混合物进行分离纯化，得到上述伊伐布雷定类似物；其中，所述伊伐布雷定的盐为(但不限于)伊伐布雷定的盐酸盐、草酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、乙酸盐、或三氟乙酸盐等，优选地，伊伐布雷定的盐酸盐；步骤(1)中所述盐酸溶液的浓度为0.1～12mol/L，优选1～5mol/L；步骤(1)中所述放置或或搅拌的环境温度为-20～100℃，优选20～60℃，最优选40℃；步骤(1)中所述放置或或搅拌的时间为1～50天，优选2～20天；和/或步骤(2)中所述分离纯化采用萃取分离纯化、柱层析分离纯化、液相制备分离纯化、或结晶分离纯化中的一种或两种以上的组合。第三方面，本申请提供了上述伊伐布雷定类似物在盐酸伊伐布雷定原料药或其制剂的质量控制的应用，或者在临床用药安全监测上的应用。由于盐酸伊伐布雷定原料药或其制剂存储过程中作为盐酸盐的形式长期存在，可能产生含有遗传毒性警示结构的杂质——上述伊伐布雷定类似物。上述伊伐布雷定类似物如作为杂质存在盐酸伊伐布雷定原料药或其制剂，在证明化合物(I)和化合物(II)无诱变性前，其在盐酸伊伐布雷定原料药或其制剂中控制通常只有几个至几十个ppm，很难得到关注并进行控制，对临床用药安全构成重大的威胁。本专利技术的有益效果：根据欧盟委员会公开的“开发用于啮齿动物体内微核试验的结构警报”(EUR23844EN-2009)报告，本专利技术提供的上述伊伐布雷定类似物为含脂肪氯代烃遗传毒性警示结构的杂质；目前，没有数据表明它们不具备遗传诱变性。本专利技术提供的盐酸伊伐布雷定类似物，为盐酸伊伐布雷定的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，保障临床用药安全可靠。同时，本专利技术的制备方法反应条件温和，操作简便，两种盐酸伊伐布雷定类似物产率高、纯度高，易于规模化生产。本专利技术的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本专利技术而了解。本专利技术的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。附图说明附图用来提供对本专利技术技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本专利技术的技术方案，并不构成对本专利技术技术方案的限制。图1表示的是盐酸伊伐布雷定于1000ml1mol/L的盐酸溶液中40±2℃放置25天时的HPLC检测图谱；图2表示的是化合物(II)的HPLC检测图谱；图3表示的是化合物(III)的HPLC检测图谱；图4表示的是盐酸伊伐布雷定类似物，化合物(II)质谱图；图5表示的是盐酸伊伐布雷定类似物，化合物(II)1H-NMR谱图；图6表示的是盐酸伊伐布雷定类似物，化合物(II)1H-NMR谱图放大图；图7表示的是盐酸伊伐布雷定类似物，化合物(III)质谱图；图8表示的是盐酸伊伐布雷定类似物，化合物(III)1H-NMR谱图。具体实施方式为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本专利技术的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的伊伐布雷定类似物，或者其对映体、或者对映体混合物，或者它们药学上可接受酸的盐：

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的伊伐布雷定类似物，或者其对映体、或者对映体混合物，或者它们药学上可接受酸的盐：式(I)中Y为下列基团Y1和Y2中的一种：2.如权利要求1所述的伊伐布雷定类似物，其为化合物(II)3.如权利要求1所述的伊伐布雷定类似物，其为化合物(III)4.如权利要求1至3中任一项所述伊伐布雷定类似物的制备方法，包括如下步骤：(1)将伊伐布雷定或伊伐布雷定的盐加入至盐酸溶液中，放置或搅拌；(2)将步骤(1)得到的混合物进行分离纯化，得到上述伊伐布雷定类似物。5.如权利要求4所述的制备方法，其中，所述伊伐布雷定的盐为伊伐布雷定的盐酸盐、草酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、乙酸盐、或三氟乙酸盐等，优选地，伊伐布雷定的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄钦军，黄波，王正林，杜昌勇，梁杰，
申请(专利权)人：重庆德诚永道医药有限公司，重庆东得医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50