含有伊伐布雷定和曲美他嗪的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种含有活性成分伊伐布雷定或其药理上可接受的盐和曲美他嗪或其药理上可接受的盐的药物组合物。本发明专利技术通过研究发现合用后效果出乎意外，取得了很好的协同作用，伊伐布雷定和曲美他嗪联合使用有效缓解心肌缺血，对心绞痛、冠心病等心肌缺血性疾病表现出了很好的协同效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一种含有活性成分伊伐布雷定或其可药用盐和曲 美他嗪或其可药用盐的用于治疗心肌缺血性疾病的药物组合物。
技术介绍
心肌缺血性疾病的传统治疗以对症处理为主，硝酸酯类、肾上腺素^受体阻滞剂、钙 通道拮抗剂等通过改善心脏和全身的血流动力学，起到增加心肌供能、减少心肌耗能的目 的，是治疗心肌缺血的主要药物。随着进一歩临床研究和认识，提出了通过干预心肌能量 产生的代谢环节、完善线粒体能量代谢而治疗缺血性心脏病的新概念，曲美他嗪(trimetazidine)就是这样一种药物，它主要通过抑制游离脂肪酸代谢，增加葡萄糖代谢，增 加心肌能量供应，通过改善心肌缺血过程中心肌能量利用而保护缺血心肌，是一种抗心肌 缺血的新药。越来越多临床研究表明，心肌缺血主要是一种代谢病。因此，优化心肌能量 代谢，尤其是抑制游离脂肪酸氧化，加强心肌葡萄糖代谢有利于减轻心肌缺血引起的组织 损伤，改善心肌功能。ESC (欧洲心脏病学会)认为曲美他嗪可有效加强缺血心肌细胞的 葡萄糖有氧代谢而减少脂肪酸氧化，能够有效的缓解稳定性冠心病患者的临床症状，同时 不改变其血流动力学参数。曲美他嗪是由法国施维雅公司研制成功上市的品种，商品名为"Vasorel"(万爽力)， 主要适应症为心绞痛发作的预防性治疗以及眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗，现已在欧洲许 多国家上市。近年来，其在冠心病治疗中扮演着越来越重要的角色。曲美他嗪在临床的普 及应用中，已显示出对改善心肌代谢的营养作用，而且是老年人、糖尿病和心衰患者临床 用抗心绞痛代谢药物，已在缺血性心脏病的治疗中发挥了积极作用。多项临床试验结果表 明，曲美他嗪可减轻心绞痛症状，改善运动耐量，在心绞痛、缺血性心肌病等的治疗中发 挥重要作用，具有疗效显著、不良反应少等优点，是治疗冠心病安全有效的药物。随着临床研究发现，心脏病患者的死亡率与患者心率成明显的正相关，并且心率是一 项独立的影响患者存活的因子，因此降低患者的心率成为心脏病患者一项重要的治疗措施。 伊伐布雷定正是通过降低心率来改善心肌缺血性疾病如心绞痛的 -种药物，伊伐布雷定 (ivabradine)由法国Servier公司研发上市，商品名procoralan，于2006年9月在法国上市。作为第--个选择性和特异性if (离子流)通道阻滞剂，同时也是唯一的高选择性离 子流抑制剂，伊伐布雷定具有单纯的降低心率作用，是首个纯粹的降心率因子，选择性作 用于窦房结，而对心内传导、心肌收縮力或心室复极化无影响，它通过抑制起搏电流，阻滞if通道，从而减缓心率，临床用于治疗禁用或不耐受e受体阻滞剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛。在《欧洲心脏杂志》(Eur Heart]. 2005; 26: 2482-2483， 2529-2536)上的研究表明在治疗慢性稳定性心绞痛患者中，伊伐布雷定与阿替洛尔有同样效果。欧洲 心脏病学会(ESC)于2006年5月发布的《稳定型心绞痛诊治指南》(Eur Heart J。 2006; 27: 1341-1381)认为Ivabradine高选择性的IF通道离子流抑制作用无论在患者休息时 还是在运动时都有着确实的抗心绞痛疗效。伊伐布雷定通过降低氧耗量恢复缺血心肌的氧 供需平衡，并且明显延长舒张期时间和保持运动期间的冠状动脉扩张，提高冠状动脉灌注 和对心肌的氧供，这些机制协同作用增强抗缺血效果。 伊伐布雷定盐酸盐结构式为(1)，—HCI伊伐布雷定目前已在欧洲多个国家上市，是过去20年内心血管疾病治疗中最显著的进 展之一，伊伐布雷定及其可药用酸的加成盐，包括它的盐酸盐的制备已在欧洲专利 EP0534859中描述。临床实践证明，单独使用某一类药物控制心绞痛往往难以取得满意疗效，常需联合用 药5最常用的是"二联"，即两类药物联合使用。临床中硝酸酯类与/3受体阻滞剂或钙阻滞剂 联用是最常用的安全有效的方法，但应用过程中仍有不容忽视的发生头痛加重、面红及反 射性心动过速等不良反应。所以寻求一种效果更有效、不良反应更低的两种或几种联合使 用治疗心肌缺血性疾病包括抗心绞痛的药物组合成为临床研究中亟需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种含有活性成分伊伐布雷定或其药理上可接受的盐和曲美他嗪或其药 理上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的目的在于利用伊伐布雷定和曲美他嗪这两者 的联合用药，专利技术 一 种更有效的、不良反应更低的治疗心肌缺血性疾病的方法。伊伐布雷定是高选择性IF通道离子流抑制剂，选择性作用于窦房结，抑制起搏电流，从而 减缓心率，而曲美他嗪是心肌代谢性药物，通过改善心肌缺血过程中心肌能量利用而保护 缺血心肌，这两种药物的合用效果并不是显而易见的，本专利技术人通过认真反复多次的试验 研究发现合用后效果出乎意外，两种药物取得了很好的协同作用，分别在不同机制下缓解 心肌缺血，对心绞痛、冠心病等心肌缺血性疾病表现出了很好的效果，疗效优于两者中的 任一种单独用药的疗效。本专利技术的药物组合物的优势主要体现在伊伐布雷定和曲美他嗪的联合应用产生了很 好的协同效果，取得了意想不到的疗效。伊伐布雷定作用于窦房结抑制起搏电流，曲美他 嗪作用于心肌，改善心肌缺血过程中心肌能量利用而保护心肌，两者分别用不同方式作用 于心肌缺血性疾病，更大程度的缓解了心肌缺血性疾病给患者带来的危害，使治疗作用更 迅速，疗效更彻底，更好的发挥了伊伐布雷定和曲美他嗪在治疗心肌缺血性疾病中的独特 优势。实施例10中伊伐布雷定和曲美他嗪联合应用能够明显缓解左冠状动脉前降支狭窄所致的小型猪慢性心肌缺血，并在降低血清CK-MB和LDH活性方面取得了显著的协同性作 用。本专利技术要求保护的是一种含有活性成分伊伐布雷定或其药理上可接受的盐和曲美他嗪 或其药理上可接受的盐组成的治疗心肌缺血性疾病的药物组合物。根据药物的性质和患者用药方便的需要，我们将本专利技术的药物组合物制备成固体药物制剂、注射剂或注射用粉针 剂，固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、散剂、膜剂等，其中片剂包括普通片 剂、分散片、缓释片、崩解片、咀嚼片、泡腾片、肠溶衣片等剂型。伊伐布雷定药理上可 接受的盐为其盐酸盐，曲美他嗪药理上可接受的盐为其二盐酸盐。伊伐布雷定或伊伐布雷 定可药用盐中的游离伊伐布雷定和曲美他嗪或曲美他嗪可药用盐中的游离曲美他嗪的重量 比为1:0.1~1:100，伊伐布雷定或伊伐布雷定可药用盐中的游离伊伐布雷定和曲美他嗪或曲 美他嗪可药用盐中的游离曲美他嗪的重量比优选为1:0.5~1:60，通过药效学试验发现在此 最佳优选比例内伊伐布雷定和曲美他嗪联合应用协同效果最好，抗心绞痛效果更有效、迅 速，提高了在治疗心肌缺血性疾病中的整体疗效和患者依从性。本专利技术采用固体药物制剂， 具有携带、使用方便的优点，易于为患者接受。本专利技术的药物组合物按照通常的制药技术配制，可以使用以下添加剂按常规技术制 备赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、结晶纤维素、 阿拉伯胶、葡聚糖等)，润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、硼酸、十二烷基硫酸钠等)，粘合剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)， 崩解剂(低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗心肌缺血性疾病的药物组合物，其特征在于它含有活性成分伊伐布雷定或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，姚景春，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]