一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，涉及一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法，具体来说，涉及11β,17α,21‑三羟基‑6β‑甲基孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮‑21‑琥珀酸酯的制备方法。本发明专利技术以11β,17α,21‑三羟基‑6‑亚甲基孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮为原料，通过一系列还原反应、酯化反应、氧化反应、水解反应等得到11β,17α,21‑三羟基‑6β‑甲基孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮‑21‑琥珀酸酯。本发明专利技术首次公布了该杂质的制备方法，具有合成路清晰、操作简便、制得的产物纯度较高等优点。

A preparation method of methylprednisolone succinate impurity

The invention belongs to the technical field of chemical synthesis, and relates to a preparation method of methylprednisolone succinate impurities, in particular to a preparation method of 11 beta, 17 alpha, 21 trihydroxy 6 beta methylpregnan 1,4 diene 3,20 Dione 21 succinate. The present invention takes 11beta, 17alpha, 21 trihydroxy 6 methylene progesterone 4 ene 3,20 Dione as raw material, and obtains 11beta, 17alpha, 21 trihydroxy 6;beta methyl progesterone 1,4 diene 3,20 Dione succinate through a series of reduction, esterification, oxidation and hydrolysis reactions. The preparation method of the impurity is disclosed for the first time, which has the advantages of clear synthetic path, simple operation and high purity of the product.

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法
本专利技术属于化学合成
，具体涉及11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸酯的制备方法。
技术介绍
11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸酯，是琥珀酸甲泼尼龙的一种杂质，据欧洲药典记载，结构式如下：琥珀酸甲泼尼龙，结构式如下：琥珀酸甲泼尼龙为人工合成的糖皮质激素。糖皮质激素扩散透过细胞膜，并与胞浆内特异的受体结合。有抗炎、免疫及抗过敏活性，用于风湿性疾病、胶原疾病、皮肤疾病、过敏症状、眼部疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、水肿状态等的对症治疗，作为免疫抑制剂而治疗肿瘤、休克等。该杂质对于琥珀酸甲泼尼龙的研究具有重大意义，它可用于琥珀酸甲泼尼龙生产中杂质的定性和定量分析，从而提高琥珀酸甲泼尼龙的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。为了更好的控制琥珀酸甲泼尼龙产品的质量，保证琥珀酸甲泼尼龙的用药安全性，需要对琥珀酸甲泼尼龙的杂质做方法验证，但目前没有相关报道公布11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸酯的制备方法，因此，有必要对该杂质的合成工艺进行深入研究。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸酯的制备方法。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：一种11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸酯的制备方法，该方法以11β，17α，21-三羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(式II化合物)为原料，通过一系列还原、酯化、氧化、水解等化学反应制得目标化合物(式I)，其中式II化合物可由氢化可的松经酯化、mannich反应和碳酸钾水解制得，本文不再赘述。具体反应步骤如下：1)式II化合物在溶剂中被催化发生还原反应，得式III化合物；2)式III化合物与酯化试剂在溶剂中发生酯化反应，得式IV化合物；3)式IV化合物在溶剂中发生氧化反应得式V化合物；4)式V化合物与碱在溶剂中发生水解反应得式VI化合物；5)式VI化合物与酯化试剂在溶剂中发生酯化反应得式I化合物；反应的化合物结构式及反应流程如下所示：上述反应路线中，式II化合物为11β，17α，21-三羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮，式III化合物为11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮，式IV化合物为11β，17α-二羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，式V化合物为11β，17α-二羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，式VI化合物为11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。进一步，步骤(1)中，反应溶剂为无水甲醇/环己烯、无水乙醇/环己烯的一种或多种；醇与环己烯的比例为10v/1v～1v/1v。作为一种优选，步骤(1)中反应的溶剂为无水乙醇/环己烯，比例为5v/1v。进一步，步骤(1)中催化剂包括质量份为5％或10％的Pd/C的一种或多种；反应温度为50℃～80℃。作为一种优选，步骤(1)中催化剂为质量份为10％的Pd/C，可以加快反应进度，缩短反应时间。进一步，步骤(2)中，酯化试剂为包括甲酸、乙酸、乙酸酐的一种或多种；反应温度为0～50℃；反应中还加入了三乙胺。进一步，步骤(2)中，式III化合物与酯化试剂的摩尔比为1∶1～1∶1.5。作为一种优选，步骤(2)中，酰化试剂为乙酸酐；式III化合物与乙酸酐的摩尔比为1∶1.2；反应温度为22℃～28℃。进一步，步骤(3)中，反应氧化剂为二氯二氰基苯醌(DDQ)、助氧化剂为N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)，式IV化合物与DDQ和BSTFA的摩尔比为1∶1.0∶3.0～1∶2.0∶6.0。进一步，步骤(3)中，反应溶剂为1，4-二氧六环，反应温度为70℃～120℃。作为一种优选，步骤(3)中，式IV化合物与DDQ和BSTFA的摩尔比为1∶1.1∶4.7；反应温度为100℃～105℃。进一步，步骤(4)中，碱为包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或多种，式V化合物与碱的摩尔比为1∶5～1∶15。进一步，步骤(4)中，反应溶剂为二氯甲烷和甲醇，其体积比为1v/1v～1v/5v；反应温度为0℃～50℃。作为一种优选，步骤(4)中，碱为碳酸钾；式V化合物与碱的摩尔比1∶10；反应溶剂为二氯甲烷/甲醇，比例为1v/2v；反应温度为25℃～30℃。进一步，步骤(5)中，酯化试剂为丁二酸酐；式VI化合物与丁二酸酐的摩尔比为1∶1～1∶5。进一步，步骤(5)中，应溶剂为DMF；反应温度为0℃～50℃；反应中还加入了三乙胺。作为一种优选，步骤(5)中，式VI化合物与丁二酸酐的摩尔比为1∶3；反应温度为15℃～20℃；反应完成后经提取，洗涤，制备柱纯化得到式I化合物，纯度95％以上。本专利技术的有益效果在于：1)本专利技术首次公布了制备琥珀酸甲泼尼龙的一种杂质，11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸酯的方法，对于琥珀酸甲泼尼龙的杂质研究意义相当重大，它可以用于琥珀酸甲泼尼龙生产中杂质的定性和定量分析，提高琥珀酸甲泼尼龙的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。2)本专利技术提供11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-琥珀酸酯制备方法，以11β，17α，21-三羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮为原料，通过还原反应、酯化反应、氧化反应、水解反应和酯化反应等得到目标化合物，具有合成路径清晰、操作简便、制得的产物纯度较高等优点。附图说明图1反应流程图具体实施方式以下将对本专利技术的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本专利技术的内容进行说明，但并不是本专利技术的内容仅限于所举实施例。熟悉本领域的技术人员根据上述
技术实现思路
对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本专利技术的保护范围。实施例1步骤一：11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(式III)的制备向N2保护的反应瓶中加入10.0g11β，17α，21-三羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮，250ml无水乙醇和50ml环己烯，搅拌，再加入0.68g三乙胺和4.0g10％Pd/C，升温至65～70℃。于65～70℃保温反应3h。将反应液过滤除去催化剂Pd/C，滤液减压蒸干，得类白色固体9.4g，收率93.5％，6β-异构体含量94.7％。步骤二：11β，17α-二羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯(式IV)的制备向N2保护的反应瓶中加入9.0g11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(式III)和135ml二氯甲烷，搅拌，再加入3.6g三乙胺和2.93g乙酸酐，加毕于25℃保温反应至结束，将反应体系倒入180ml冰水中，搅拌，静置分液，水相用200ml二氯甲烷萃取两次本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法，其特征在于，所述杂质为11β,17α,21‑三羟基‑6β‑甲基孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮‑21‑琥珀酸酯；所述方法以式II化合物11β,17α,21‑三羟基‑6‑亚甲基孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮为原料，通过在溶剂中被催化发生还原反应，得式III化合物；

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法，其特征在于，所述杂质为11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-琥珀酸酯；所述方法以式II化合物11β,17α,21-三羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮为原料，通过在溶剂中被催化发生还原反应，得式III化合物；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式III化合物与酯化试剂在溶剂中发生酯化反应，得式IV化合物；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物在溶剂中发生氧化反应得式V化合物；4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式V化合物与碱在溶剂中发生水解反应得式VI化合物；5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式VI化合物与酯化试剂在溶剂中发生酯化反应得式I化合物11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-琥珀酸酯；6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为无水甲醇/环己烯、无水乙醇/环己烯的一种或多种，醇与环己烯的体积比为10v/1v～1v/1v；催化剂包括质量份为5％或10％的Pd/C的一种或多种；反应温度为50℃～80℃。7.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王县慧，邓青均，
申请(专利权)人：重庆华邦胜凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50