一种1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品制备方法技术

本发明专利技术提供一种1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮产品制备方法，包括采用1，4‑雄二烯二酮即IDD为原料，首先使IDD分子在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生反应，得到羟氰物；然后将羟氰物在甲基卤化镁、第二有机溶剂和酸存在下，制备得到1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮；再将其在甲苯、丙酮或C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得产品。本发明专利技术以IDD为原料，相对以薯蓣皂素作原料的传统生产方法，具有原料来源广泛，工艺经济环保，生产成本大幅下降等诸多优点。本发明专利技术中不再需要使用比较昂贵且有毒的DDQ和四氯苯醌脱氢剂；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品制备方法
本专利技术属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术，具体涉及到一种1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品制备方法。
技术介绍
环丙氯地孕酮醋酸酯，简称CPA，俗称环丙孕酮，化学名为6-氯-1.2a-次甲基-17a羟基-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯，是一种孕激素药物，临床上主要用于女性避孕，女性粉刺，男性雄激素分泌过多引起的多毛症、脱发症等类疾病的治疗等，也用于男性良性前列腺肥大、早期前列腺癌等疾病的治疗，市场巨大。CPA的生产方法，是以从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化、裂解、消除、环氧化、奥氏氧化、上溴、脱溴等8步反应获得的关键中间体17a-羟基黄体酮为原料，经6位、1位脱氢、1,2位环丙化、17位酰化、5，6位环氧化、6位氯化环丙开环、环丙闭环等七步反应制得，其合成路线的部分路线见附图1。其中6位、1位双脱氢所得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮是生产CPA的关键中间体，其传统合成方法是以17a-羟基黄体酮为原料，先在乙酸乙酯溶剂中以四氯苯醌为脱氢剂在17a-羟基黄体酮分子的6位脱氢，然后再在二氧六环溶剂中以DDQ为脱氢剂，继续在分子的1位脱氢，通过两步脱氢反应，制得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。该1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮生产工艺，使用比较昂贵且有毒的DDQ和四氯苯醌脱氢剂来对分别17a-羟基黄体酮分子的1位和6位脱氢，每步反应处理后所得产品质量差，均需用大量碱水处理，产生废水较多，不易处理，易污染环境；生产工艺操作复杂，两步合成总收率不到45％，生产成本高，更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，造成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的生产成本进一步提高，造成CPA生产成本也水涨船高。致使CPA市场价格大幅上涨，业已对全球CPA原料药市场产生了重大影响。因此，本领域需要一种新的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法。
技术实现思路
因此，一种1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品制备方法，所述方法包括采用1，4-雄二烯二酮即IDD为原料，首先使IDD分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生反应，在17位引入β-羟基与α-氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物在甲基卤化镁、第二有机溶剂和酸存在下，制备得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮；再将得到的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮在甲苯、丙酮或C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品。在一种具体的实施方式中，所述第一有机溶剂为丙酮氰醇、二氯甲烷、DME、乙酸乙酯、THF以及C4以下低碳醇中的一种或几种，优选所述第一有机溶剂为甲醇。在一种具体的实施方式中，所述碱为有机碱或无机碱，优选为吡啶、三乙胺、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种，更优选碳酸钠。在一种具体的实施方式中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙醚和THF中的一种或几种，优选所述第二有机溶剂为THF。在一种具体的实施方式中，所述酸为有机酸或无机酸，优选为醋酸、对甲苯磺酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，更优选盐酸。在一种具体的实施方式中，IDD反应生成羟氰物的步骤中反应温度为10～100℃，羟氰物反应生成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的步骤中反应温度为30～100℃，且反应过程中包括先向第二有机溶剂和羟氰物中添加甲基卤化镁发生格氏加成反应，再添加酸将格氏加成反应得到的格氏物水解，然后减压回收有机溶剂和加水进行水析后得到所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。在一种具体的实施方式中，所述方法还包括先采用植物甾醇经微生物发酵后制备得到所述IDD。在一种具体的实施方式中，所述方法还包括先采用大豆油生产过程中的脱臭馏出物分离得到所述植物甾醇。本专利技术的目的是提供一种新的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法，采用IDD为原料，经17位羟氰化，17位氰基格氏加成并酸水解等两步反应，合成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮，合成路线见图2。显然，该法具有原料来源广、工艺操作简便、生产经济环保等许多优点，克服了上述传统生产工艺中合成原料贵、工艺操作复杂、环保处理难、生产成本高等诸多不足。本专利技术的技术方案是，1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法：以1，4-雄二烯二酮(简称IDD)为起始原料，首先使IDD分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生加成反应，在17位引入b羟基与a氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物分子中的17位a氰基，在第二有机溶剂中与甲基卤化镁格氏试剂发生格氏加成反应，引入21位甲基和20位烯胺，17位羟基由b位转成a位，该中间体不需分离，直接将分子中的20位烯胺在酸催化下水解，就转化为20位酮，从而得到目标产物1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。即先将IDD溶入第一有机溶剂中，在碱催化下与丙酮氰醇反应得到羟氰物；再将羟氰物溶解于第二有机溶剂中，滴加甲基卤化镁格氏试剂的溶液，使其发生格氏加成反应，反应完后，直接滴加酸的水溶液水解，经后处理就制得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。进一步地，其合成的具体操作如下：A：羟氰物的制备将起始原料IDD溶解于第一有机溶剂中，搅拌，控温至10～100℃，加入丙酮氰醇，慢慢滴加2％的碱水溶液，约2-2.5小时滴完，再保温于10～100℃反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，分水，水洗，有机层减压浓缩回收有机溶剂，自来水水析，然后以酒精水溶液结晶，得羟氰物，HPLC含量98.0％以上，重量收率95～100％。B：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备将镁粉、有机溶剂加入至反应器中，搅拌，控温至20～80℃，慢慢通入甲基卤代烷，反应4-6小时，直至镁粉完全消失，得格氏试剂备用；将羟氰物溶解于第二有机溶剂中，搅拌，控温至30～100℃，慢慢滴加上述备好的格氏试剂，约1-1.5小时滴完，再保温于30～100℃反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加酸，于30～100℃保温水解反应2-3小时，TLC确认反应终点，水解完后，有机层减压浓缩回收有机溶剂，体系剩余物冷却降温至10～30℃，加入自来水水析，过滤，滤液经预处理后送环保处理池处理；滤饼水洗，烘干，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品，HPLC含量97.0％以上，重量收率100～105％。将上述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品溶解于有机溶剂中，加入活性炭，回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，用适量的溶剂洗炭，滤饼送厂家回收，滤液和洗液合并，减压浓缩溶剂至有晶体析出，然后冷却至-5～0度析晶3-4小时，过滤，洗涤，烘干，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品，熔点228～232℃，HPLC含量99.0-99.5％，母液回收套用，本步重量总收率90-95％，合成总收率86-90％。再对上述合成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的具体条件进一步说明如下：上述合成A：羟氰物的制备中所述第一有机溶剂，可以是丙酮氰醇、二氯甲烷、DME、乙酸乙酯、THF、C4以下低碳醇等中的一种或几种；合成所用的催化剂2％的碱水溶液所用的碱，可以是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮产品制备方法，所述方法包括采用1，4‑雄二烯二酮即IDD为原料，首先使IDD分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生反应，在17位引入β‑羟基与α‑氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物在甲基卤化镁、第二有机溶剂和酸存在下，制备得到1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮；再将得到的1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮在甲苯、丙酮或C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮产品。

【技术特征摘要】
1.一种1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品制备方法，所述方法包括采用1，4-雄二烯二酮即IDD为原料，首先使IDD分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生反应，在17位引入β-羟基与α-氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物在甲基卤化镁、第二有机溶剂和酸存在下，制备得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮；再将得到的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮在甲苯、丙酮或C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为丙酮氰醇、二氯甲烷、DME、乙酸乙酯、THF以及C4以下低碳醇中的一种或几种，优选所述第一有机溶剂为甲醇。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱为有机碱或无机碱，优选为吡啶、三乙胺、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种，更优选碳酸钠。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘红星，吴来喜，胡爱国，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43