泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺制造技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，公开了一种泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺，以泼尼松龙、对甲苯磺酸、原戊酸三甲酯、二甲基氨基吡啶、吡啶和醋酐为原料，通过较少的工艺步骤合成了泼尼松龙醋酸戊酸酯，不仅简化了生产工序，显著降低了生产成本，且收率和产品纯度高，适用于工厂的大规模生产，具有良好的工业开发价值和良好的市场应用前景。

【技术实现步骤摘要】
泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺
本专利技术属于化学合成
，具体地说，是关于一种泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺。
技术介绍
作为肾上腺皮质激素的泼尼松龙醋酸戊酸酯，在患处表现出优异的抗炎作用，还可以在体内转化为高安全性的低活性物质，广泛用作湿疹、皮炎、斑疹、虫咬症、瘙痒、痱子、荨麻疹等的治疗剂。现有的泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺方法中，工艺流程不易掌握，生成的纯品纯度低、制作工序复杂、生产效率低下且造价成本高，不适合大规模的生产。为此，需要研发新的泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺，以解决上述问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺，以克服现有技术中存在的上述缺陷。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺，包括如下制备步骤：S1：泼尼松龙(Ⅰ)用适量二氯甲烷和二甲基亚砜溶清，得到溶清体系，开启氮气保护；S2：往步骤S1的溶清体系中加入对甲苯磺酸(PTS)和原戊酸三甲酯，控制反应温度为20～30℃，搅拌反应1～2小时，反应完全后，得到含有环酯物(Ⅱ)的反应体系；所述对甲苯磺酸的加入量为泼尼松龙质量的2.5～4％；所述原戊酸三甲酯与泼尼松龙的体积质量比为1.5～1.75g/ml；S3：往步骤S2的反应体系中加入适量稀硫酸和有机助溶剂，控制反应温度为20～30℃，搅拌反应1～2小时，反应完全后，得到含有泼尼松龙戊酸酯(Ⅲ)的混合体系；S4：往步骤S3的混合体系中加入适量二甲基亚砜和水，分层收集下层有机相，有机相减压蒸馏浓缩，再加入适量的二氯甲烷夹带脱水，得到泼尼松龙戊酸酯粗品；S5：将步骤S4的泼尼松龙戊酸酯粗品降温至20～30℃，再加入二甲基氨基吡啶、吡啶、醋酐，保温搅拌反应1～3小时，得到泼尼松龙醋酸戊酸酯(Ⅳ)粗品；所述二甲基氨基吡啶的加入量为泼尼松龙质量的0.6～0.75％，所述吡啶与泼尼松龙的体积质量比为0.5～0.6ml/g；所述醋酐与泼尼松龙的体积质量比为1.5～1.75ml/g；S6：将步骤S5的泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品加水搅拌，再静置分层，循环操作1～5次，收集有机相，有机相加入适量有机助溶剂，并加入少量脱色剂脱色、过滤，滤饼用适量的二氯甲烷洗涤，合并滤液，滤液常压蒸馏至物料析出，再加入有机助溶剂溶解，经浓缩、降温、搅拌、抽滤、洗涤、干燥后得到泼尼松龙醋酸戊酸酯。根据本专利技术，本领域技术人员很容易理解，所述二氯甲烷和二甲基亚砜可分别加入泼尼松龙中，再一起混合，加入的二氯甲烷和二甲基亚砜的总体积与泼尼松龙的体积质量比为20～25ml/g。；也可事先混合，以混合溶剂形式加入。优选地，所述步骤S1中，所述二氯甲烷和二甲基亚砜以混合溶剂形式加入，所述混合溶剂中二氯甲烷和二甲基亚砜的体积比为8～4:1；加入的混合溶剂与泼尼松龙的体积质量比为20～25ml/g。根据本专利技术，所述步骤S2中，检测含有环酯物的反应体系中，反应原料泼尼松龙的含量≤1wt％，即反应完全；所述步骤S3中，检测含有泼尼松龙戊酸酯的混合体系中，环酯物的含量≤1wt％，即反应完全。所述步骤S5中，检测含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的混合体系中，泼尼松龙戊酸酯的含量≤0.5wt％，即反应完全。根据本专利技术，所述步骤S3中，所述稀硫酸通过98％浓硫酸与水按照体积比1:130～170混合均匀制得；所述稀硫酸与泼尼松龙的体积质量比为0.15～0.25g/ml。根据本专利技术，所述步骤S3中，加入稀硫酸之前，先将含有环酯物的反应体系降温。优选地，将所述含有环酯物的反应体系降温至18～20℃。根据本专利技术，所述步骤S3中，有机助溶剂选自丙酮或冰醋酸中的一种或两种。根据本专利技术，所述步骤S4中，夹带所用的二氯甲烷的量与泼尼松龙的体积质量比为5～7.5g/ml。根据本专利技术，所述步骤S4中，加入二氯甲烷夹带至体系水分含量＜0.3wt％。根据本专利技术，所述步骤S4中，所述二甲基亚砜的加入量与泼尼松龙的体积质量比为0.4～1.0ml/g。优选为0.4～0.5ml/g。根据本专利技术，所述步骤S4中，所述水的加入量与泼尼松龙的体积质量比为15～20ml/g。优选为15～16ml/g。根据本专利技术，所述步骤S4中，所述有机相减压蒸馏至体积为原液体积的30～60％。减压蒸馏后的有机相的体积不能太小或太大，否则均影响后续的二氯甲烷带干步骤和S5的反应步骤，最终导致产物的收率和纯度降低。根据本专利技术的具体实施例，采用20g泼尼松龙作为起始原料，所述步骤S4中，所述有机相减压蒸馏至体积为190～210ml。根据本专利技术，所述步骤S6中，所述有机助溶剂为甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。优选地，所述有机助溶剂为甲醇。进一步地，所述步骤S6中，若常压蒸馏时，反应温度没有高于有机助溶剂的沸点，可继续加入有机助溶剂直至反应温度大于有机助溶剂的沸点。当采用甲醇作为优选的有机助溶剂时，通常设定若常压蒸馏时，反应温度没有高于甲醇的沸点64.5℃，可继续加入有机助溶剂直至反应温度大于64.5℃。可预设温度值65℃作为常压蒸馏的终点，当常压蒸馏时，反应温度达到65℃，则常压蒸馏结束。根据本专利技术，所述步骤S6中，所述脱色温度为40±2℃，脱色时间为2～12小时。本领域技术人员很容易理解，所述脱色剂可以为活性炭、白土、吸附树脂、分子筛、硅藻土、中性氧化铝、硅镁吸附剂中的一种或多种。优选地，所述步骤S6中，所述脱色剂为活性炭。根据本专利技术，所述步骤S6中，所述浓缩步骤中，以反应温度大于有机助溶剂的沸点为浓缩终点。根据本专利技术，本领域技术人员很容易理解，所述浓缩步骤可采用常压蒸馏或减压蒸馏。此步骤中优选为常压蒸馏。根据本专利技术，所述步骤S6中，所述降温步骤采用分步降温方法，先用常规方法降温至反应温度小于40℃，再冷冻降温至0～5℃。根据本专利技术，所述步骤S6中，所述搅拌步骤中，搅拌1～8小时。根据本专利技术，所述步骤S6中，所述干燥步骤中，在40～60℃真空下干燥5～10小时。本专利技术制备的泼尼松龙醋酸戊酸酯的收率为95.0％～115.0％，成品的纯度≥99.5％。进一步地，成品的纯度为99.5～99.8％。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益技术效果：本专利技术的泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺，以泼尼松龙、对甲苯磺酸、原戊酸三甲酯、二甲基氨基吡啶、吡啶和醋酐为原料，通过较少的工艺步骤合成了泼尼松龙醋酸戊酸酯，不仅简化了生产工序，显著降低了生产成本，且收率和产品纯度高，适用于工厂的大规模生产，具有良好的工业开发价值和良好的市场应用前景。附图说明图1为本专利技术的泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺路线图。具体实施方式以下结合具体实施例，对本专利技术作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本专利技术而非用于限定本专利技术的范围。下列实施例中，所用的原料均为市售。定义收率＝[S6最后干燥所得的泼尼松龙醋酸戊酸酯产品质量/投入的原料泼尼松龙的质量]×100％以下实施例的制备的泼尼松龙醋酸戊酸酯，重量为19～23g，收率为95.0％～115.0％，成品的纯度成品的纯度为99.5～99.8％。采用高效液相色谱法对各步骤的样品进行含量的检测。实施例1泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺，具体步骤如下：S1：往反应瓶中加入20g泼尼松龙，控制反应温度在25℃，然后加入25ml本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺，其特征在于，包括如下制备步骤：S1：泼尼松龙用适量二氯甲烷和二甲基亚砜溶清，得到溶清体系，开启氮气保护；S2：往步骤S1的溶清体系中加入对甲苯磺酸和原戊酸三甲酯，控制反应温度为20～30℃，搅拌反应1～2小时，反应完全后，得到含有环酯物的反应体系；所述对甲苯磺酸的加入量为泼尼松龙质量的2.5～4％；所述原戊酸三甲酯与泼尼松龙的体积质量比为1.5～1.75ml/g；S3：往步骤S2的反应体系中加入适量稀硫酸和有机助溶剂，控制反应温度为20～30℃，搅拌反应1～2小时，反应完全后，得到含有泼尼松龙戊酸酯的混合体系；S4：往步骤S3的混合体系中加入适量二甲基亚砜和水，分层收集下层有机相，有机相减压蒸馏浓缩，再加入适量的二氯甲烷夹带脱水，得到泼尼松龙戊酸酯粗品；S5：将步骤S4的泼尼松龙戊酸酯粗品降温至20～30℃，再加入二甲基氨基吡啶、吡啶、醋酐，保温搅拌反应1～3小时，反应完全后，得到泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品；所述二甲基氨基吡啶的加入量为泼尼松龙质量的0.6～0.75％；所述吡啶与泼尼松龙的体积质量比为0.5～0.6ml/g；所述醋酐与泼尼松龙的体积质量比为1.5～1.75ml/g；S6：将步骤S5的泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品加适量水搅拌、分层，循环操作1～5次，收集有机相，有机相加入适量有机助溶剂，并加入少量脱色剂脱色、过滤，滤饼用适量的二氯甲烷洗涤，合并滤液，滤液常压蒸馏至物料析出，再加入适量有机助溶剂溶解物，经浓缩、降温、搅拌、抽滤、洗涤、干燥，得到泼尼松龙醋酸戊酸酯。...

【技术特征摘要】
1.泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺，其特征在于，包括如下制备步骤：S1：泼尼松龙用适量二氯甲烷和二甲基亚砜溶清，得到溶清体系，开启氮气保护；S2：往步骤S1的溶清体系中加入对甲苯磺酸和原戊酸三甲酯，控制反应温度为20～30℃，搅拌反应1～2小时，反应完全后，得到含有环酯物的反应体系；所述对甲苯磺酸的加入量为泼尼松龙质量的2.5～4％；所述原戊酸三甲酯与泼尼松龙的体积质量比为1.5～1.75ml/g；S3：往步骤S2的反应体系中加入适量稀硫酸和有机助溶剂，控制反应温度为20～30℃，搅拌反应1～2小时，反应完全后，得到含有泼尼松龙戊酸酯的混合体系；S4：往步骤S3的混合体系中加入适量二甲基亚砜和水，分层收集下层有机相，有机相减压蒸馏浓缩，再加入适量的二氯甲烷夹带脱水，得到泼尼松龙戊酸酯粗品；S5：将步骤S4的泼尼松龙戊酸酯粗品降温至20～30℃，再加入二甲基氨基吡啶、吡啶、醋酐，保温搅拌反应1～3小时，反应完全后，得到泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品；所述二甲基氨基吡啶的加入量为泼尼松龙质量的0.6～0.75％；所述吡啶与泼尼松龙的体积质量比为0.5～0.6ml/g；所述醋酐与泼尼松龙的体积质量比为1.5～1.75ml/g；S6：将步骤S5的泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品加适量水搅拌、分层，循环操作1～5次，收集有机相，有机相加入适量有机助溶剂，并加入少量脱色剂脱色、过滤，滤饼用适量的二氯甲烷洗涤，合并滤液，滤液常压蒸馏至物料析出，再加入适量有机助溶剂溶解物，经浓缩、降温、搅拌、抽滤、洗涤、干燥，得到泼尼松龙醋酸戊酸酯。2.根据权利要求1所述的泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺，其特征在于，所述步骤S1中，所述二氯甲烷和二甲基亚砜以混合溶剂形式加入，所述混合溶剂中二氯甲烷和二甲基亚砜的体积比为(4～8):1；加入的混合溶剂与泼尼松龙的体积质量比为20～25ml/g。3.根据权利要求1所述的泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺，其特征在于，所述步骤S2中，检测含有环酯物的反应体系中，反应原料泼...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪武训，戚兴凯，李游，华吉涛，
申请(专利权)人：上海新华联制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31