一种16a-羟基泼尼松龙产品的新的制备方法技术

一种16a‑羟基泼尼松龙产品的新的制备方法，以17‑脱羟醋酸泼尼松为原料溶于有机溶剂中，在酸催化下氧化16,17位双键制得氧化物，再将该氧化物溶于有机溶剂中，加丙酮，酸催化反应得保护物；然后将保护物溶于有机溶剂中，加还原剂还原11位酮，并在还原反应后直接加酸水溶液水解脱保护得16a‑羟基醋酸泼尼松龙，再将其溶于有机溶剂中，在固相碱催化下，将21位的醋酸酯水解得16a‑羟基泼尼松龙粗品，最后将该粗品经低碳醇加热回流脱色重结晶得16a‑羟基泼尼松龙产品。尽管增加了保护和去保护反应，但各步反应收率高，操作简单方便，工艺经济环保，大幅提高了合成总收率，本发明专利技术的制备成本比传统方法要降低20～25％。

【技术实现步骤摘要】
一种16a-羟基泼尼松龙产品的新的制备方法
本专利技术属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术，具体涉及到一种以17-脱羟醋酸泼尼松为原料，经4步反应来合成肾上腺皮质激素药物布地奈德的关键中间体16a-羟基泼尼松龙产品的制备工艺技术。
技术介绍
16a-羟基泼尼松龙(分子式C21H28O6)，化学名为11b,16a,17a,21-四羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一种生产奈德类甾体肾上腺皮质激素药物的关键中间体，以其为原料，与丙酮一步缩合反应就制得地奈德，与正丁醛一步缩合就制得布地奈德，奈德类甾体肾上腺皮质激素药物是一类强效局部抗炎剂，如布地奈德在临床上主要用于各种鼻炎、急慢性支气管炎等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。16a-羟基泼尼松龙的传统生产方法，是以泼尼松龙为原料，经17,21位双酯化、17位酯消除、16,17位双键氧化、21位酯水解等四步反应制得，其中前三步制备得到16a-羟基醋酸泼尼松龙，其具体步骤见图1，第四步由16a-羟基醋酸泼尼松龙制备得到16a-羟基泼尼松龙。该法合成16a-羟基泼尼松龙，合成总收率低，其主要原因是：一方面在于用高锰酸钾氧化16,17位双键时，由于高锰酸钾的强氧化性，会导致分子中11位羟基也会被氧化，其生成的产物16a-羟基醋酸泼尼松龙分子中的16位羟基也会被氧化，造成杂质多，难纯化，使得氧化这步收率低；另一方面是第四步16a-羟基醋酸泼尼松龙在用诸如氢氧化钠或碳酸钠强碱或如盐酸、硫酸类强酸水解时，会在分子中D环产生开环重排扩环反应，生成两个很大的杂质，这两个杂质还很难除去，造成第四步水解反应的收率也很低。因此，用该法生产16a-羟基泼尼松龙，生产成本很高，致使布地奈德类药物市场价格很高，大大增加了该类病人治疗时的用药费用。本申请人在先申请的专利CN201710765122.3提供一种16a-羟基泼尼松龙的制备方法，是将16a-羟基醋酸泼尼松龙溶入有机溶剂中，加入吸附了强碱的惰性固体载体作为水解反应固相碱催化剂，将21位醋酸酯水解，制得16a-羟基泼尼松龙粗品；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得16a-羟基泼尼松龙精品。上述固体载体选自氧化铝或硅胶或碳酸钙；碱催化剂选用碳酸钠；有机溶剂选自甲苯或氯仿等。该方法与传统方法相比，生产操作简单方便，能大大减小传统生产中产生的杂质，大幅提高合成总收率。也就是说，上述由16a-羟基醋酸泼尼松龙制备16a-羟基泼尼松龙步骤的缺陷已经得到极大改进，但上述图1中最后一步(即上述第三步反应)由16-烯-17-脱羟-醋酸泼尼松龙在高锰酸钾下氧化生成16a-羟基醋酸泼尼松龙的步骤并未得到改进。例如专利CN201410455522也是使用与图1中相似的高锰酸钾氧化泼尼松龙结构的16,17位双键的方法生产16a羟基泼尼松龙，这也会导致11位羟基被氧化。因此，本领域需要一种新的16a-羟基醋酸泼尼松龙和16a-羟基泼尼松龙的制备方法。专利CN201010106918.6涉及一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法。该专利技术采用强的松为起始原料，通过消除、氧化、缩合、还原和水解五步反应制得。该专利的中间体I和中间体II分别为17-脱羟醋酸泼尼松及其氧化物16a-羟基醋酸泼尼松，其后16a-羟基醋酸泼尼松通过缩合、还原和水解制备得到16α-羟基泼尼松龙，但其中需要使用缩合剂盐酸胺基脲和亚硝酸盐水溶液进行水解。该方案仍然具备环保压力大以及收率不高因而成本高的缺陷。因此，本领域仍然需要开发新的合成16a-羟基泼尼松龙及其中间体16a-羟基醋酸泼尼松龙的制备方法。
技术实现思路
因此，本专利技术针对传统16a-羟基泼尼松龙和16a-羟基醋酸泼尼松龙生产工艺中氧化反应副反应多，杂质多收率低的问题，为了高效环保地制备得到16a-羟基泼尼松龙和16a-羟基醋酸泼尼松龙，本专利技术中采用先用特定方法先制备16a-羟基醋酸泼尼松龙，再通过16a-羟基醋酸泼尼松龙在特定条件下碱水解的方法得到16a-羟基泼尼松龙。本专利技术提供一种16a-羟基泼尼松龙产品的新的制备方法，所述方法包括：先以17-脱羟醋酸泼尼松为原料，将其溶解于第一有机溶剂中，在酸催化下以氧化剂氧化16,17位双键，制得氧化物：16a-羟基醋酸泼尼松；再将上述所制得的16a-羟基醋酸泼尼松溶解于第二有机溶剂中，加入丙酮，酸催化反应得16,17位羟基由丙酮保护的保护物；然后将上述制得的保护物溶解于第三有机溶剂中，加入还原剂还原11位酮为羟基，并在还原反应后直接加入酸水溶液作为酸催化剂，水解脱下16,17位羟基的丙酮保护，制得16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品；将该16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松龙产品；最后将16a-羟基醋酸泼尼松龙溶入第四有机溶剂中，在固相碱催化剂的催化作用下，将21位的醋酸酯水解，制备得到16a-羟基泼尼松龙粗品，所述固相碱催化剂为吸附了强碱的惰性固体载体；并将该16a-羟基泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，得16a-羟基泼尼松龙产品。在一种具体实施方式中，所述方法包括：A、氧化物的制备：是将17-脱羟醋酸泼尼松溶解于第一有机溶剂中，加入酸催化剂，搅拌，控温至10～50℃，于1～1.5小时内滴加氧化剂高锰酸钾水溶液，滴完后，再反应1～2小时，TLC控制反应终点，反应完后，减压蒸馏回收溶剂，残留物冷却至室温，加入纯水水析，过滤，制得氧化物：16a-羟基醋酸泼尼松粗品；该粗品用酒精水溶液重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松；B、保护物的制备：将上述氧化物溶入第二有机溶剂中，搅拌，加入丙酮与酸催化剂，保温下反应6～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的碱中和酸，再减压浓缩回收90～95％的有机溶剂，然后降温至室温，加入纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得保护物；C、16a-羟基醋酸泼尼松龙产品的制备：将上述B所制备的保护物溶入第三有机溶剂中，搅拌，保温下慢慢在1～1.5小时内加入还原剂，加完后继续反应3～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，在0.5～1.0小时内慢慢滴加5～10％的酸水溶液，加完后，继续水解反应3～4小时，TLC确认水解反应终点，反应完后，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂，然后降温至室温，加入纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品；将该16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇中活性炭加热回流脱色重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松龙产品；D、16a-羟基泼尼松龙产品的制备：将上述C所制备的16a-羟基醋酸泼尼松龙产品溶入第四有机溶剂中，搅拌，加入固相碱催化剂保温于10～60℃水解反应6～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，趁热氮气压滤，滤饼用第四有机溶剂洗涤，然后回收固相碱催化剂套用；滤液与洗液合并，减压浓缩回收第四有机溶剂，降温后加纯水水析，离心，滤液减压回收残余第四有机溶剂，滤饼水洗干燥，得16a-羟基泼尼松龙粗品；将该16a-羟基泼尼松龙粗品在C4以下低碳醇中活性炭脱色重结晶，得16a-羟基泼尼松龙产品。在一种具体实施方式中，所述A中氧化物的制备所述第一有机溶剂是丙酮、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、THF、DME中的一种或两种；氧化剂高本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种16a‑羟基泼尼松龙产品的新的制备方法，其特征在于，所述方法包括：先以17‑脱羟醋酸泼尼松为原料，将其溶解于第一有机溶剂中，在酸催化下以氧化剂氧化16,17位双键，制得氧化物：16a‑羟基醋酸泼尼松；再将上述所制得的16a‑羟基醋酸泼尼松溶解于第二有机溶剂中，加入丙酮，酸催化反应得16,17位羟基由丙酮保护的保护物；然后将上述制得的保护物溶解于第三有机溶剂中，加入还原剂还原11位酮为羟基，并在还原反应后直接加入酸水溶液作为酸催化剂，水解脱下16,17位羟基的丙酮保护，制得16a‑羟基醋酸泼尼松龙粗品；将该16a‑羟基醋酸泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，得16a‑羟基醋酸泼尼松龙产品；最后将16a‑羟基醋酸泼尼松龙溶入第四有机溶剂中，在固相碱催化剂的催化作用下，将21位的醋酸酯水解，制备得到16a‑羟基泼尼松龙粗品，所述固相碱催化剂为吸附了强碱的惰性固体载体；并将该16a‑羟基泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，得16a‑羟基泼尼松龙产品。

【技术特征摘要】
1.一种16a-羟基泼尼松龙产品的新的制备方法，其特征在于，所述方法包括：先以17-脱羟醋酸泼尼松为原料，将其溶解于第一有机溶剂中，在酸催化下以氧化剂氧化16,17位双键，制得氧化物：16a-羟基醋酸泼尼松；再将上述所制得的16a-羟基醋酸泼尼松溶解于第二有机溶剂中，加入丙酮，酸催化反应得16,17位羟基由丙酮保护的保护物；然后将上述制得的保护物溶解于第三有机溶剂中，加入还原剂还原11位酮为羟基，并在还原反应后直接加入酸水溶液作为酸催化剂，水解脱下16,17位羟基的丙酮保护，制得16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品；将该16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松龙产品；最后将16a-羟基醋酸泼尼松龙溶入第四有机溶剂中，在固相碱催化剂的催化作用下，将21位的醋酸酯水解，制备得到16a-羟基泼尼松龙粗品，所述固相碱催化剂为吸附了强碱的惰性固体载体；并将该16a-羟基泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，得16a-羟基泼尼松龙产品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括：A、氧化物的制备：是将17-脱羟醋酸泼尼松溶解于第一有机溶剂中，加入酸催化剂，搅拌，控温至10～50℃，于1～1.5小时内滴加氧化剂高锰酸钾水溶液，滴完后，再反应1～2小时，TLC控制反应终点，反应完后，减压蒸馏回收溶剂，残留物冷却至室温，加入纯水水析，过滤，制得氧化物：16a-羟基醋酸泼尼松粗品；该粗品用酒精水溶液重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松；B、保护物的制备：将上述氧化物溶入第二有机溶剂中，搅拌，加入丙酮与酸催化剂，保温下反应6～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的碱中和酸，再减压浓缩回收90～95％的有机溶剂，然后降温至室温，加入纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得保护物；C、16a-羟基醋酸泼尼松龙产品的制备：将上述B所制备的保护物溶入第三有机溶剂中，搅拌，保温下慢慢在1～1.5小时内加入还原剂，加完后继续反应3～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，在0.5～1.0小时内慢慢滴加5～10％的酸水溶液，加完后，继续水解反应3～4小时，TLC确认水解反应终点，反应完后，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂，然后降温至室温，加入纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品；将该16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇中活性炭加热回流脱色重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松龙产品；D、16a-羟基泼尼松龙产品的制备：将上述C所制备的16a-羟基醋酸泼尼松龙产品溶入第四有机溶剂中，搅拌，加入固相碱催化剂保温于10～60℃水解反应6～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，趁热氮气压滤，滤饼用第四有机溶剂洗涤，然后回收固相碱催化剂套用；滤液与洗液合并，减压浓缩回收第四有机溶剂，降温后加纯水水析，离心，滤液减压回收残余第四有机溶剂，滤饼水洗干燥，得16a-羟基泼尼松龙粗品；将该16a-羟基泼尼松龙粗品在C4以下低碳醇中活性炭脱色重结晶，得16a-羟基泼尼松龙产品。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述A中氧化物的制备所述第一有机溶剂是丙酮、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、THF、DME中的一种或两种；氧化剂高锰酸钾浓度为1～10％；酸催化剂是盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、醋酸和甲酸中的一种；反应物间...

【专利技术属性】
技术研发人员：羊向新，左前进，吴来喜，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43