一种制备双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体产品的方法技术

一种制备双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体产品的方法，包括以16a‑甲基表氢化可的松为原料，经21位丙酸酯化，7,11位双氧化成双酮，17位丙酸酯化，3位烯醇化醚化保护，7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢共六步反应合成双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体粗品，再通过精制得到双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体产品。本发明专利技术以16a‑甲基表氢化可的松为原料，经六步反应合成双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体，本发明专利技术工艺具有合成路线短，工艺经济环保，生产操作简便，产品收率高等诸多优点；生产中使用的溶剂，可回收循环套用，易实施工业化生产。

A Method for Preparing Dehydrogenated Intermediate Products for Aclomethasone Dipropionate

A method for preparing dehydrocortisone dipropionate post-intermediate products is described. The dehydrocortisone dipropionate post-intermediate products are synthesized from 16A methyl epihydrocortisone via 21-position propionation, 7,11-position oxidation to diketone, 17-position propionation, 3-position alkylation and etherification protection, 7,11-position diketone reduction and acid hydrolysis, and 1-position DDQ dehydrogenation in six steps. The crude product was refined to obtain the dehydrogenated intermediate product of amloxone dipropionate. The present invention synthesizes the dehydrogenated intermediate for acloramethasone dipropionate by six steps reaction with 16a_methyl epihydrocortisone as raw material. The process has the advantages of short synthetic route, economic and environmental protection, simple production operation, high product yield, etc. The solvent used in production can be recycled and applied, and industrial production is easy to implement.

【技术实现步骤摘要】
一种制备双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体产品的方法
本专利技术属于甾体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到一种制备双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体产品的方法。
技术介绍
双丙酸阿氯米松(分子式C28H37ClO7)，化学名为7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯，是一种强效甾体皮质激素药物，有强效的局部抗炎、止痒及收缩血管的作用，在临床上主要用于湿疹、特应性皮炎、牛皮癣、及其它皮肤病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。双丙酸阿氯米松的传统生产方法，是以去氟醋酸地塞米松为原料，经DDQ6位脱氢，21位碱催化水解，17,21位原丙酸三乙酯环酯化，酸催化环酯水解，21位丙酯化，6,7位HCl气体加成上7a-Cl等六步化学反应，制得双丙酸阿氯米松，其工艺路线见附图1。该合成方法，合成路线长，合成总收率只有2.678％，尤其是最后一步6,7位HCl气体加成反应，合成收率不到20％，由于合成总收率低，多步合成化学反应副反应多，产生的杂质量大，精制提纯难，同时产生三废也较多，且不易处理，易污染环境，使得双丙酸阿氯米松生产成本与市场价格均很高，加重了该类病人的用药负担。因此，本领域需要一种新的双丙酸阿氯米松的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种制备双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体产品的方法。本专利技术的技术方案是，一种制备双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体产品的方法，所述方法包括以16a-甲基表氢化可的松为原料，经21位丙酸酯化，7,11位双氧化成双酮，17位丙酸酯化，3位烯醇化醚化保护，7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢共六步反应合成双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体粗品，具体步骤包括：A、合成酯化物，是以16a-甲基表氢化可的松为原料，将其在第一有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，21位的羟基发生酯化反应，得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21丙酸酯；B、合成氧化物，是将酯化物在含酸的第二有机溶剂中与氧化剂跟分子中11a羟基与7位活泼氢发生7,11位氧化反应，得氧化物：16a-甲基-17a-羟基-21-丙酰氧基-孕甾-4烯-3,7,11,20-四酮；C、合成双酯物，是将氧化物在第三有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，17a-羟基发生酯化反应生成双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮；D、合成醚化物，是将双酯物在第四有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化剂催化下跟分子中的3-酮-4-烯结构中的酮基发生烯醇式醚化保护反应，得醚化物：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮；E、合成还原物，是将醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应，并在酸催化下脱保护，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮；F、合成1-脱氢物，是将还原物在第六有机溶剂中与脱氢剂DDQ发生1位脱氢反应，得1-脱氢物即双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体粗品：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；最后对该双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体粗品进行重结晶精制得到双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体产品。进一步地，所述方法的具体操作步骤如下：A、合成酯化物：是将16a-甲基表氢化可的松溶解于第一有机溶剂中，于10～50℃下加入丙酸酐，酸催化剂催化下反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，加碱中和，减压回收有机溶剂，然后以乙醇水溶液结晶，干燥得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21丙酸酯，HPLC含量97.0～98.5％，重量收率110～115％；B、合成氧化物：是将上述酯化物溶入第二有机溶剂中，在10～50℃下，2～3小时内慢慢滴加氧化剂，滴完后再保温于10～50℃继续反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的保险粉以除去过量的氧化剂，减压浓缩回收90～95％有机溶剂，然后降温水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得氧化物，HPLC含量95.0～98.5％，重量收率95～100％；C、合成双酯物：是将上述氧化物溶入第三有机溶剂中，保温于10～80℃下加入丙酸酐，酸催化剂催化下反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25～30℃，加入适量的碱中和至溶液的pH6.5～7.5，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂后，冷却降温至10～25℃，加入纯水，搅拌析晶1.5～2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮，HPLC含量98.0～99.0％，重量收率110～115％；D、合成醚化物：是将上述双酯物溶入第四有机溶剂中，加入原甲酸三乙酯和酸催化剂，保温于10～80℃反应3～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的碱中和至溶液的pH6.5～7.5，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂后，冷却降温至10～25℃，加入纯水，搅拌析晶1.5～2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得醚化物：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮，HPLC含量97.0～99.0％，重量收率100～105％；E、合成还原物：是将上述醚化物溶解在第五有机溶剂中，保温于10～80℃下，慢慢加入还原剂，1.5～2.5小时加完，然后再于10～80℃继续保温反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加适量的酸催化剂水溶液，使体系pH至2～3，再于10～80℃继续水解反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢加适量碱中和至体系pH至6～7，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂，再降温，慢慢加入纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得还原物粗品，将该粗品用酒精水溶液重结晶，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮，HPLC含量98.0～99.0％，重量收率70～75％；F、合成1-脱氢物：是将上述还原物溶解在第六有机溶剂中，加入脱氢剂DDQ，搅拌使其完全溶解，升温至40～100℃保温反应6～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，滤除反应生成的氢醌，再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量的脱氢剂DDQ，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂，再降温，慢慢加入纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体粗品，将该粗品用酒精碱水溶液重结晶，得双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体产品：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，HPLC含量98.0～99.0％。进一步地，所述具体步骤中：A、合成酯化物中所述第一有机溶剂是丙酸酐、甲苯、丙酸、氯仿、DME、二氧六环中的一种；反应的酸催化剂是无机强酸硫酸、盐酸或有机强酸对甲苯磺酸中的一种；反应物间的重量配比是，16a-甲基表氢化可的松：丙酸酐：酸催化剂＝1g：0.3～0.5g：0.01～0.15g；反应物与溶剂间的配比是，16a-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体产品的方法，其特征在于，所述方法包括以16a‑甲基表氢化可的松为原料，经21位丙酸酯化，7,11位双氧化成双酮，17位丙酸酯化，3位烯醇化醚化保护，7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢共六步反应合成双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体粗品，具体步骤包括：A、合成酯化物，是以16a‑甲基表氢化可的松为原料，将其在第一有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，21位的羟基发生酯化反应，得酯化物：16a‑甲基表氢化可的松‑21丙酸酯；B、合成氧化物，是将酯化物在含酸的第二有机溶剂中与氧化剂跟分子中11a羟基与7位活泼氢发生7,11位氧化反应，得氧化物：16a‑甲基‑17a‑羟基‑21‑丙酰氧基‑孕甾‑4烯‑3,7,11,20‑四酮；C、合成双酯物，是将氧化物在第三有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，17a‑羟基发生酯化反应生成双酯物：16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑4‑烯‑3,7,11,20‑四酮；D、合成醚化物，是将双酯物在第四有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化剂催化下跟分子中的3‑酮‑4‑烯结构中的酮基发生烯醇式醚化保护反应，得醚化物：3‑乙烯醇醚基‑16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑3,5‑二烯‑7,11,20‑三酮；E、合成还原物，是将醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应，并在酸催化下脱保护，得还原物：16a‑甲基‑7,11‑二羟基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮；F、合成1‑脱氢物，是将还原物在第六有机溶剂中与脱氢剂DDQ发生1位脱氢反应，得1‑脱氢物即双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体粗品：16a‑甲基‑7,11‑二羟基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮；最后对该双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体粗品进行重结晶精制得到双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体产品。...

【技术特征摘要】
1.一种制备双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体产品的方法，其特征在于，所述方法包括以16a-甲基表氢化可的松为原料，经21位丙酸酯化，7,11位双氧化成双酮，17位丙酸酯化，3位烯醇化醚化保护，7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢共六步反应合成双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体粗品，具体步骤包括：A、合成酯化物，是以16a-甲基表氢化可的松为原料，将其在第一有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，21位的羟基发生酯化反应，得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21丙酸酯；B、合成氧化物，是将酯化物在含酸的第二有机溶剂中与氧化剂跟分子中11a羟基与7位活泼氢发生7,11位氧化反应，得氧化物：16a-甲基-17a-羟基-21-丙酰氧基-孕甾-4烯-3,7,11,20-四酮；C、合成双酯物，是将氧化物在第三有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，17a-羟基发生酯化反应生成双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮；D、合成醚化物，是将双酯物在第四有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化剂催化下跟分子中的3-酮-4-烯结构中的酮基发生烯醇式醚化保护反应，得醚化物：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮；E、合成还原物，是将醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应，并在酸催化下脱保护，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮；F、合成1-脱氢物，是将还原物在第六有机溶剂中与脱氢剂DDQ发生1位脱氢反应，得1-脱氢物即双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体粗品：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；最后对该双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体粗品进行重结晶精制得到双丙酸阿氯米松用的脱氢后中间体产品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的具体操作步骤如下：A、合成酯化物：是将16a-甲基表氢化可的松溶解于第一有机溶剂中，于10～50℃下加入丙酸酐，酸催化剂催化下反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，加碱中和，减压回收有机溶剂，然后以乙醇水溶液结晶，干燥得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21丙酸酯，HPLC含量97.0～98.5％，重量收率110～115％；B、合成氧化物：是将上述酯化物溶入第二有机溶剂中，在10～50℃下，2～3小时内慢慢滴加氧化剂，滴完后再保温于10～50℃继续反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的保险粉以除去过量的氧化剂，减压浓缩回收90～95％有机溶剂，然后降温水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得氧化物，HPLC含量95.0～98.5％，重量收率95～100％；C、合成双酯物：是将上述氧化物溶入第三有机溶剂中，保温于10～80℃下加入丙酸酐，酸催化剂催化下反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25～30℃，加入适量的碱中和至溶液的pH6.5～7.5，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂后，冷却降温至10～25℃，加入纯水，搅拌析晶1.5～2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮，HPLC含量98.0～99.0％，重量收率110～115％；D、合成醚化物：是将上述双酯物溶入第四有机溶剂中，加入原甲酸三乙酯和酸催化剂，保温于10～80℃反应3～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的碱中和至溶液的pH6.5～7.5，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂后，冷却降温至10～25℃，加入纯水，搅拌析晶1.5～2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得醚化物：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮，HPLC含量97.0～99.0％，重量收率100～105％；E、合成还原物：是将上述醚化物溶解在第五有机溶剂中，保温于10～80℃下，慢慢加入还原剂，1.5～2.5小时加完，然后再于10～80℃继续保温反应1～2小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加适量的酸催化剂水溶液，使体系pH至2～3，再于10～80℃继续水解反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢加适量碱中和至体系pH至6～7，然后减压浓缩回收90～95％有机溶剂，再降温，慢慢加入纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得还原物粗品，将该粗品用酒精水溶液重结晶，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮，HPLC含量98.0～99.0％，重量收率70～75％；F、合成1-脱氢物：是将上述还原物溶解在第六有机溶剂中，加入脱氢剂DDQ，搅拌使其完全溶解，升温至40～100℃保温反应6～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，滤除反应生成的氢醌，再加入适量的亚硫酸氢钠溶液破坏过量...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢来宾，胡爱国，羊向新，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43