The present invention discloses a process for preparing compounds, including reactions of nucleophilic reagents with alkyl fluoroalkyl sulfonates in the presence of alkali. The alkali has the formula NR1R2R3, where R1 and R2 are 2 methyl propyl or isopropyl independently and R3 is CH (R4) (R5), where R4 and R5 are the same or different alkyl groups, and their optional links form rings. The invention also relates to the preparation process of alkyl fluoroalkyl sulfonate. The invention further relates to the application of alkali in the chemical reaction of alkyl fluorinated alkyl sulfonate. The process and application are suitable for the preparation of compounds, reactants or their intermediates, especially for the preparation of API or reactants, such as ivermus and the reactants for its preparation.
【技术实现步骤摘要】
氟代烷基磺酸烷基酯的烷基化
本专利技术一般涉及化学
且特定涉及用氟代烷基磺酸烷基酯制备活性药物成分(API)或其中间体的工艺。特别地，本专利技术涉及制备化合物的工艺，包括亲核试剂在碱存在下与氟代烷基磺酸烷基酯反应的步骤。本专利技术还涉及制备氟代烷基磺酸烷基酯的工艺。本专利技术进一步涉及碱在含氟代烷基磺酸烷基酯的化学反应中的应用。本文所述工艺和应用适合制备化合物、反应物或其中间体，特别适合制备API或反应物，例如依维莫司和用于其制备的反应物或试剂。
技术介绍
磺酸酯用于合成有机化学，因为其在置换反应中对亲核试剂有高活性。典型磺酸酯离去基团的示例是三氟甲基磺酸酯基团，其中极高负电性氟原子使得阴离子离去基团特别稳定。原则上，任何氟化烷基磺酸酯例如三氟乙基磺酸酯、九氟丁基磺酸酯等也能用作高活性离去基团。三氟甲基磺酸酯基团(CF3SO3-；也称为三氟甲磺酸酯)能同时发挥惰性阴离子和极佳的离去基团的作用，因而对合成有机化学特别有价值。阴离子的相对较好可及性、安全性和稳定性增加了三氟甲基磺酸酯基团作为合成有机化学中离去基团的有效性。一种将三氟甲基磺酸酯基团引入醇的常用试剂...
【技术保护点】
1.一种制备化合物的工艺，所述工艺包括亲核试剂在碱存在下与氟代烷基磺酸烷基酯反应，其中所述碱具有式NR1R2R3：·R1和R2独立地是2‑甲基丙基或异丙基；和·R3是‑CH(R4)(R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任选连接形成环。
【技术特征摘要】
2013.06.20 US 61/837,2241.一种制备化合物的工艺，所述工艺包括亲核试剂在碱存在下与氟代烷基磺酸烷基酯反应，其中所述碱具有式NR1R2R3：·R1和R2独立地是2-甲基丙基或异丙基；和·R3是-CH(R4)(R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任选连接形成环。2.一种如权利要求1所述的制备化合物的工艺，所述工艺包括亲核试剂与氟代烷基磺酸烷基酯反应，其中所述氟代烷基磺酸烷基酯的氟代烷基磺酸酯部分包括由至少一个氟化物取代的C1-C4烷基，优选氟代烷基磺酸烷基酯是三氟甲基磺酸烷基酯、三氟乙基磺酸烷基酯或九氟丁基磺酸烷基酯，特别是三氟甲基磺酸烷基酯。3.如权利要求1或2所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述氟代烷基磺酸烷基酯的烷基部分被官能团取代，其中所述官能团用保护基团保护。4.如权利要求1-3中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述亲核试剂具有官能团–OH、-NH2或-SH，优选-OH。5.如权利要求1-4中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述氟代烷基磺酸烷基酯是式(2)化合物：其中·PG是保护基团；和·LG是氟代烷基磺酸酯。6.如权利要求1-5中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述氟代烷基磺酸烷基酯的氟代烷基磺酸酯部分是三氟甲基磺酸酯、三氟乙基磺酸酯或九氟丁基磺酸酯，所述氟代烷基磺酸酯特定是三氟甲基磺酸酯。7.如权利要求3-6中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述工艺还包括移除保护基团的步骤。8.一种通过醇与氟代烷基磺酸酐在碱存在下反应制备氟代烷基磺酸烷基酯的工艺，其中所述碱具有式NR1R2R3：·R1和R2独立地是2-甲基丙基或异丙基；和·R3是-CH(R4)(R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任选连接形成环。9.一种如权利要求8所述的制备氟代烷基磺酸烷基酯的工艺，其中制备式(2)化合物，所述工艺包括式(3)化合物PG是保护基团；与氟代烷基磺酸酐反应的步骤，优选三氟甲磺酸酐。10.如权利要求9所述的制备式(2)化合物的工艺，其特征在于，所述式(3)化合物与碱的摩尔比是0.5-2，优选0.80-1，更优选约0.9。11.如权利要求9或10所述的制备式(2)化合物的工艺，其特征在于，所述温度为-10℃至25℃，优选约0℃。12.如权利要求9-11中任一项所述的制备式(2)化合物的工艺，其特征在于，所述用于工艺的溶剂是非质子有机溶剂。13.如权利要求1-7中任一项所述的包括亲核试剂在碱存在下与氟代烷基磺酸烷基酯反应的制备化合物的工艺，或如权利要求8-12中任一项所述的制备氟代烷基磺酸烷基酯的工艺，其特征在于，所述工艺在选自下组的溶剂中完成：甲苯、三氟甲基甲苯、二甲苯、二氯甲烷、庚烷、戊烷、乙腈和叔丁基甲醚，所述溶剂优选是甲苯。14.如权利要求1-7中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述亲核试剂是雷帕霉素。15.如权利要求1-7和14中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述工艺包括以下步骤：(a)雷帕霉素在碱存在下与式(2)化合物反应其中·PG是保护基团；和·LG是氟代烷基磺酸酯，(b)移除保护基团以获得依维莫司。16.如权利要求15所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述LG是三氟甲基磺酸酯、三氟乙基磺酸酯或九氟丁基磺酸酯，所述LG特定是三氟甲基磺酸酯。17.如权利要求15所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述工艺还包括制备式(2)化合物的步骤。18.如权利要求16所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述式(2)化合物如权利要求9-13中任一项所述制备。19.如权利要求14所述的制备化合物的工艺，反应温度为25℃至70℃，优选40℃至50℃，尤其是45℃。20.如权利要求15-17中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述步骤(a)的雷帕霉素在25℃至70℃的温度下反应，优选40℃至50℃，尤其是45℃。21.如权利要求14-20中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，雷帕霉素在有机非质子溶剂中反应，所述溶剂优选选自甲苯、三氟甲基甲苯、二甲苯、二氯甲烷、庚烷、戊烷和其混合物，尤其是甲苯。22.如权利要求7或15-21中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述保护基团用酸移除。23.如权利要求7或15-22中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述保护基团用氟化氢吡啶、氟化铵、氟化氢三乙胺、六氟异丙醇、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸或其组合移除，优选用氟化氢吡啶或六氟异丙醇。24.如权利要求7或15-23中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述保护基团用选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮、庚烷、甲醇、乙腈和六氟异丙醇的溶剂移除，优选四氢呋喃或六氟异丙醇。25.如权利要求7或15-24中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述保护基团在-78℃至70℃的温度下移除，优选0℃至70℃。26.如权利要求3-25中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述保护基团选自三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲基叔己...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·埃斯莫格鲁，G·维奇，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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