一种可靶向降解FKBP12及12.6的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提出了一种可靶向降解FKBP12及12.6的化合物及其制备方法和应用，该化合物为式I所示化合物X‑Y‑Z或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；其中，X表示FKBP12的配体，Z表示E3连接酶的配体，Y表示连接X和Z的链。该化合物具有双重功能，其一端结构能够结合目标蛋白，另一端结构能够结合E3连接酶，目标蛋白和E3连接酶通过链(linker)连接，形成一个化合物。该化合物与目标蛋白结合后，能够通过E3连接酶泛素化目标蛋白并引导目标蛋白进入降解通路，对目标蛋白的特异性降解作用强。

A Targeted Degradable Compound of FKBP12 and 12.6 and Its Preparation and Application

The invention provides a compound capable of targeting and degrading FKBP12 and 12.6 and its preparation method and application. The compound is compound X Y Z or its stereoisomer, geometric isomer, tautomer, nitrogen oxide, hydrate, solvents, metabolites, pharmaceutically acceptable salt or prodrug as shown in formula I, where X represents the ligand of FKBP12 and Z represents the ligand of E3 ligase. Body, Y means the chain connecting X and Z. The compound has dual functions. One end of the structure can bind to the target protein and the other end can bind to the E3 ligase. The target protein and the E3 ligase are linked through a chain (linker) to form a compound. After binding with the target protein, the compound can ubiquitinate the target protein through E3 ligase and guide the target protein into the degradation pathway, which has strong specific degradation effect on the target protein.

【技术实现步骤摘要】
一种可靶向降解FKBP12及12.6的化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种可靶向降解FKBP12及12.6的化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
FKBP12和12.6(FK506bindingprotein12/12.6)，是能与大环内酯类免疫抑制剂FK506和雷帕霉素特异性结合并在哺乳动物中广泛表达的一类蛋白，可以与钙离子通道受体-兰尼碱受体(Ryanodinereceptors，RyRs)结合，使钙离子通道处于稳定的关闭状态，当FKBP12/12.6从RyRs解离后，RyRs开放，释放钙离子，从而通过钙信号通路实现对机体重要功能的调控。在胰岛素释放方面，FKBP12/12.6可通过影响胰腺β细胞分泌胰岛素维持机体能量代谢稳态，体内血糖升高时，ATP敏感的钾离子通道关闭，细胞膜去极化，由于L-型钙离子通道打开，引起内质网膜上的RyRs等钙释放受体开放，钙离子释放，细胞内钙离子浓度升高，从而触发胰腺β细胞分泌胰岛素，降低血糖。泛素连接酶，又称为E3连接酶，其可使目的蛋白带上多个泛素分子，即泛素化，带有多个泛素分子的蛋白会被溶酶体识别，进而降解。专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：X‑Y‑Z式I其中，X表示FKBP12的配体，Z表示E3连接酶的配体，Y表示连接X和Z的链。

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：X-Y-Z式I其中，X表示FKBP12的配体，Z表示E3连接酶的配体，Y表示连接X和Z的链。2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，所述FKBP12的配体选自以下的一种：(1)雷帕霉素或雷帕霉素衍生物失去一个原子或原子团后的基团；(2)选自式II-1至式II-3之一所示基团：3.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，所述E3连接酶的配体选自式III化合物失去一个原子或原子团后的基团；其中：Q1、Q2、Q3、M1、M2和M3分别独立地为未被取代或被取代的C，N，O或S，当Q1、Q2、Q3、M1、M2或M3被取代时，取代基分别独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、-NO2、OH、氧代、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；R1、R2互相独立地为氢，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO2，NH2，COOH，氧代，C1-3烷基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，C5-10烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，氨基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，环烷基氨基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基酰基，杂烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基烷氨基，杂环基酰基，芳基，芳基烷基，芳氨基，杂芳基，杂芳基氨基，NH2-C(＝O)-，烷基-N(R3)-C(＝O)-，NH2-S(＝O)2-，烷基-N(R3)-S(＝O)2-，NH2-S(＝O)2-烷基-，烷基-N(R3)-S(＝O)2-烷基-，烷基-S(＝O)2-N(R3)-烷基-，烷基-S(＝O)2-N(R3)-，芳基-烷基-N(R3)-C(＝O)-，芳基-N(R3)-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-N(R3)-，烷基-N(R3)-C(＝O)-烷基-N(R3)-，烷基-S(＝O)2-，烷基-S(＝O)2-烷基-，-(CH2)n-N(R3)-(CH2)n-S(＝O)p-R4，-(CH2)n-N(R3)-(CH2)n-N(R3)-S(＝O)p-R4，-(CR5R6)n-COOR7，烷基-C(＝O)-O-或R8R9N-C(＝O)-烷基-；其中：各R3，R4，R5，R6和R7分别独立地为H，氘，烷基，烯基或炔基；各R8和R9分别独立地为H，氘，烷基，氰基取代的烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基或杂环基烷基，或R11、R12和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；n和p相互独立地为1-8的整数。4.根据权利要求3所述化合物，其特征在于，所述E3连接酶的配体选自式III-1至式III-4所示化合物失去一个原子或原子团后的基团：其中：Q2、Q3、M1、M2和M3分别独立地为未被取代或被取...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶燏，姬广聚，孙秀云，王珺，姚霞，杨智广，
申请(专利权)人：中国科学院生物物理研究所，中科广聚北京生物医学技术中心有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11