一种含有丝氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用技术

一种含有丝氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用，利用酰化、Suzuki偶联、缩合等反应合成目标化合物，该类化合物是具有新型分子结构的Bcr‑Abl小分子酪氨酸激酶抑制剂。本发明专利技术采用基于片段的药物设计策略，以联苯吡啶为铰链区结合片段，引入L‑丝氨酸为柔性Linker，以构建具有激酶抑制活性的类肽类小分子化合物库，并通过ADP‑Glo的激酶活性筛选发现具有Bcr‑Abl激酶抑制活性的酪氨酸激酶抑制剂。激酶筛选试验表明此类化合物对Abl激酶、T315I突变Abl激酶均具有一定的抑制活性，其中R为特戊酰胺时基对Abl激酶的活性最佳。细胞增殖试验表明大部分化合物对K562细胞具有一定的抑制活性。

A peptide-like compound containing serine and its preparation method and Application

A peptide-like compound containing serine and its preparation method and application are synthesized by acylation, Suzuki coupling, condensation and other reactions. The compound is a small molecule tyrosine kinase inhibitor of Bcr Abl with novel molecular structure. The present invention adopts a fragment-based drug design strategy, using biphenylpyridine as a hinged binding fragment, introducing L_serine as a flexible Linker, to construct a peptide-like small molecule compound library with kinase inhibitory activity, and discovers tyrosine kinase inhibitors with Bcr_Abl kinase inhibitory activity by screening the kinase activity of ADP_Glo. Kinase screening test showed that these compounds had certain inhibitory activity on Abl kinase and T315I mutant Abl kinase, and R was the best one for Abl kinase. Cell proliferation test showed that most of the compounds had certain inhibitory activity on K562 cells.

【技术实现步骤摘要】
一种含有丝氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种含有丝氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
慢性粒细胞白血病(CML)是一种发生于骨髓造血干细胞的恶性克隆增生性疾病，在成年白血病患者中所占比例高达15％～20％，其特征是CML患者体内能检测出Ph染色体。Ph染色体是由人体正常的22号染色体和9号染色体相互易位形成的断裂点聚集簇-艾尔贝逊(BCR-ABL)融合基因，此融合基因编码产生酪氨酸激酶活性持续激活的Bcr-Abl融合蛋白。目前市场上上市了针对Bcr-Abl为靶标的小分子酪氨酸激酶抑制剂，但都存在耐药性以及其他临床不良反应等问题。随之，研究与开发新型的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂已成为药学领域的热点之一。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有丝氨酸的类肽类化合物及其制备方法和应用。为实现上述目的，本专利技术采用如下的技术方案：一种含有丝氨酸的类肽类化合物，该类化合物的结构式如下：其中，R为-NH2、一种如权利要求1所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，包括以下步骤：1)5-溴-2-氨基吡啶与酰氯化合物发生酰化反应制备酰化的5-溴-2-氨基吡啶；2)N2保护下，5-溴烟酸、氯化亚砜以及胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；3)在四三苯基膦钯催化下，酰化的5-溴-2-氨基吡啶或氨化的5-溴烟酸与羧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应，得到联苯化合物；4)Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酸与4-氯-3-三氟甲基苯胺胺缩合生成(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯；5)(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯脱掉Fmoc保护基生成(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；6)(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺与联苯化合物缩合生成含有叔丁基保护的丝氨酸的类肽类化合物；7)步骤6)所生成的化合物脱掉叔丁基生成含有丝氨酸的类肽类化合物。本专利技术进一步的改进在于，所述的步骤1)具体过程为：将5-溴-2-氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下，滴加酰氯化合物，待滴加完毕后，撤去冰浴升至室温反应12h后，进行后处理，得到酰化的5-溴-2-氨基吡啶。本专利技术进一步的改进在于，所述的步骤2)具体过程为：在N2保护下，将氯化亚砜滴加入到5-溴烟酸中，滴加完后，加热回流2-3h至溶液澄清，减压旋除氯化亚砜，得到淡黄色固体，将该淡黄色固体溶入到无水二氯甲烷中，然后在冰浴条件下滴加到胺类化合物的二氯甲烷溶液中；滴加完后，升至室温反应12h，反应结束后，进行后处理，得到氨化的5-溴-烟酸。本专利技术进一步的改进在于，所述的步骤3)具体过程为：将酰化的5-溴-2-氨基吡啶与对/间羧基苯硼酸加入到反应容器中，或将氨化的5-溴-烟酸与对/间羧基苯硼酸加入到反应容器中，再依次加入碳酸铯与四三苯基膦钯；然后再加入乙腈与水的混合溶液，N2保护，升温至90℃反应48h；反应结束后，进行后处理，得到联苯化合物。本专利技术进一步的改进在于，所述步骤4)的具体过程为：将4-氯-3-三氟甲基苯胺、HOBT、HATU溶于无水二氯甲烷中，然后滴加DIPEA，滴加完毕之后，滴加Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酸的二氯甲烷溶液，室温反应6h，进行后处理，得到(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯。本专利技术进一步的改进在于，所述步骤5)的具体过程为：0℃下，将(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯溶于无水二氯甲烷中，然后滴加体积浓度20％哌啶的DMF溶液，反应1h后，进行后处理，得到(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺。本专利技术进一步的改进在于，所述步骤6)的具体过程为：室温条件下，将联苯化合物、PyBOP溶于无水DMF中，滴加DIPEA，室温反应5min后，加入S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；室温反应12h，进行后处理，得到含有叔丁基保护的丝氨酸的类肽类化合物；所述步骤7)的具体过程为：0℃下，将步骤6)所得的化合物溶于无水二氯甲烷中，然后滴加三氟乙酸，反应4h后，进行后处理，得到含有丝氨酸的类肽类化合物。一种含有丝氨酸的类肽类化合物，该类化合物在制备用于抑制Abl激酶、T315I突变Abl激酶活性药物中的应用。一种含有丝氨酸的类肽类化合物，该类肽类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有的有益效果：本专利技术利用酰化、Suzuki偶联、缩合等反应合成目标化合物，并构建了化合物库，该类化合物是具有新型分子结构的Bcr-Abl小分子酪氨酸激酶抑制剂，并通过MS、NMR等手段表征了目标化合物的结构。本专利技术采用基于片段的药物设计策略，以联苯吡啶为铰链区结合片段，引入L-丝氨酸为柔性Linker，以构建具有激酶抑制活性的类肽类小分子化合物库，并通过ADP-Glo的激酶活性筛选发现具有Bcr-Abl激酶抑制活性的酪氨酸激酶抑制剂。激酶筛选试验表明此类化合物对Abl激酶、T315I突变Abl激酶均具有一定的抑制活性，其中R为-NH2时对AblT315I激酶的活性最佳。细胞增殖试验表明大部分化合物对K562细胞具有一定的抑制活性。其中当R为时抗增殖活性最佳。构效关系分析发现：引入L-丝氨酸的衍生物与Abl激酶的ATP位点的空间匹配良好，作用模式和参照小分子伊马替尼一致，说明L-丝氨酸的引入对化合物的抑制活性具有重要作用。在吡啶环上引入酰胺侧链以提高小分子与受体的亲和力，可以作为以Bcr-Abl为靶标的酪氨酸激酶抑制的新型药效片段。附图说明图1为本专利技术的合成路线图。具体实施方式下面结合附图对本专利技术进行详细说明。参见图1，本专利技术的一种含有丝氨酸的类肽类化合物的结构式为：其中，R具体如下，见表1：表1R所代表的基团下面通过具体实施例进行说明。参见图1，上述结构的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，包括以下步骤：1)5-溴-2-氨基吡啶与相应的酰氯化合物发生酰化反应制备酰化的5-溴-2-氨基吡啶；所述的步骤1)具体过程为：将5-溴-2-氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下，将相应的酰氯化合物缓慢滴加到上述溶液中，待滴加完毕后，撤去冰浴升至室温反应12h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，水洗，饱和碳酸氢钠水洗，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱色谱分离，得到白色固体，即为被酰化的5-溴-2-氨基吡啶。2)N2保护下，5-溴烟酸与氯化亚砜以及相应的胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；所述的步骤2)具体过程为：在N2保护下，将氯化亚砜滴加入到5-溴烟酸中，滴加完后，加热回流2-3h至溶液澄清，减压旋除氯化亚砜，得到淡黄色固体，将该淡黄色固体溶入到无水二氯甲烷中，并将此活性中间体溶液在冰浴条件下缓慢滴加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有丝氨酸的类肽类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种含有丝氨酸的类肽类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式如下：其中，R为-NH2、2.一种如权利要求1所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)5-溴-2-氨基吡啶与酰氯化合物发生酰化反应制备酰化的5-溴-2-氨基吡啶；2)N2保护下，5-溴烟酸、氯化亚砜以及胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；3)在四三苯基膦钯催化下，酰化的5-溴-2-氨基吡啶或氨化的5-溴烟酸与羧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应，得到联苯化合物；4)Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酸与4-氯-3-三氟甲基苯胺胺缩合生成(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯；5)(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(叔丁氧基)-1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯脱掉Fmoc保护基生成(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；6)(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺与联苯化合物缩合生成含有叔丁基保护的丝氨酸的类肽类化合物；7)步骤6)所生成的化合物脱掉叔丁基生成含有丝氨酸的类肽类化合物。3.一种如权利要求2所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)具体过程为：将5-溴-2-氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下，滴加酰氯化合物，待滴加完毕后，撤去冰浴升至室温反应12h后，进行后处理，得到酰化的5-溴-2-氨基吡啶。4.一种如权利要求2所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)具体过程为：在N2保护下，将氯化亚砜滴加入到5-溴烟酸中，滴加完后，加热回流2-3h至溶液澄清，减压旋除氯化亚砜，得到淡黄色固体，将该淡黄色固体溶入到无水二氯甲烷中，然后在冰浴条件下滴加到胺类化合物的二氯甲烷溶液中；滴加完后，升至室温反应12h，反应结束后，进行后处理，得到氨化的5-溴-烟酸。5.一种如权利要求2所述的含有丝氨酸的类肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)具体...

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，潘晓艳，梁丽媛，卢闻，王嗣岑，贺浪冲，司茹，王瑾，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61