抗B7-H3抗体和抗体药物偶联物制造技术

本发明专利技术涉及B7同源性3蛋白(B7‑H3)抗体及抗体药物偶联物(ADC)，包括使用所述抗体和ADC的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗B7-H3抗体和抗体药物偶联物相关申请本申请要求于2016年6月8日提交的美国临时申请号62/347,394的、和于2016年7月25日提交的美国临时申请号62/366,478的优先权。以上文献的全部内容通过引用明确地并入本文。序列表本申请含有序列表，该序列表已以ASCII格式以电子方式提交且其全部内容以引用的方式并入本文中。所述ASCII复本创建于2017年6月7日，命名为117813-10620_ST25.txt且大小为159,744字节。专利技术背景B7同源性3蛋白(B7homology3protein，B7-H3)(也称为CD276和B7RP-2，在本文中称为“B7-H3”)是免疫球蛋白超家族的I型跨膜糖蛋白。人B7-H3含有推定的信号肽、V样和C样Ig结构域、跨膜区和细胞质结构域。人体中的外显子重复导致含若干个保守半胱氨酸残基的两种B7-H3同种型的表达，这两种B7-H3同种型具有单个IgV-IgC样结构域(2IgB7-H3同种型)或具有IgV-IgC-IgV-IgC样结构域(4IgB7-H3同种型)。人组织和细胞系中主要的B7-H3同种型是4IgB7-H3同种型(Steinberger等人,J.Immunol.[免疫学杂志]172(4):2352-9(2004))。已报道B7-H3具有共刺激和共抑制信号传导功能(参见，例如Chapoval等人,Nat.Immunol.[自然免疫学]2:269-74(2001)；Suh等人,Nat.Immunol.[自然免疫学]4:899-906(2003)；Prasad等人,J.Immunol.[免疫学杂志]173:2500-6(2004)；和Wang等人,Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志]35:428-38(2005))。例如，体外研究已显示了B7-H3的共刺激功能，因为B7-H3能够增加细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的增殖并在抗CD3抗体存在下上调干扰素γ(IFN-γ)的产生，从而模拟T细胞受体信号(Chapoval等人,2001)。此外，在B7-H3-/-小鼠中使用心脏同种异体移植物的体内研究显示，与野生型对照相比，关键细胞因子、趋化因子和趋化因子受体mRNA转录物(例如，IL-2、IFN-γ、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)和IFN诱导蛋白(IP)-10)的产生减少(Wang等人,2005)。相反，例如，已经在小鼠中观察到了B7-H3共抑制功能，其中B7-H3蛋白抑制T细胞活化和效应细胞因子产生(Suh等人,2003)。尽管尚未鉴定出人B7-H3的配体，但已发现鼠B7-H3与髓样细胞触发受体(TREM-)样转录因子2(TLT-2)结合，TLT-2是一种适应性先天免疫细胞响应的调节剂。鼠B7-H3与CD8+T-细胞上的TLT-2的结合增强了T细胞效应子功能，例如增殖、细胞毒性和细胞因子产生(Hashiguchi等人,Proc.Nat’l.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]105(30):10495-500(2008))。B7-H3在很多免疫细胞中(例如，自然杀伤(NK)细胞、T细胞、和抗原呈递细胞(APC))不是组成型表达；然而，它的表达可以被诱导。此外，B7-H3的表达不限于免疫细胞。B7-H3转录物在多种人体组织(包括结肠、心脏、肝脏、胎盘、前列腺、小肠、睾丸、和子宫)以及成骨细胞、成纤维细胞、上皮细胞和可能表明免疫和非免疫功能的其他非淋巴谱系细胞中表达(Nygren等人FrontBiosci.[生物科学的前沿]3:989-93(2011))。然而，正常组织中的蛋白质表达通常维持在低水平，因此可能受到转录后调节。B7-H3也在多种人类癌症中表达，包括前列腺癌、透明细胞肾细胞癌、胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌、急性髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、卵巢癌、结肠直肠癌、结肠癌、肾脏癌、肝细胞癌、肾癌、头颈癌、下咽鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、子宫内膜癌和尿路上皮细胞癌。尽管B7-H3在癌细胞中的作用尚不清楚，但其表达可能协调可能保护癌细胞免受先天和适应性免疫反应的信号事件。例如，B7-H3在高级别前列腺上皮内瘤变和前列腺腺癌中过表达，并且这些癌细胞中B7-H3的高表达水平与手术后癌症进展的风险增加相关(Roth等人CancerRes.[癌症研究]67(16):7893-900(2007))。此外，NSCLC中肿瘤B7-H3表达与肿瘤浸润性淋巴细胞的数量呈负相关，并且与淋巴结转移显著相关(Sun等人LungCancer[肺癌]53(2):143-51(2006))。NSCLC患者中循环可溶性B7-H3的水平也与较高的肿瘤分期、肿瘤大小、淋巴结转移、和远处转移相关(Yamato等人,Br.J.Cancer[英国癌症杂志]101(10):1709-16(2009))。B7-H3还能以背景依赖方式在T细胞介导的抗肿瘤响应中发挥重要作用。例如，B7-H3的胃癌肿瘤细胞表达与存活时间、浸润深度和组织类型正相关(Wu等人,WorldJ.Gastroenterol.[世界胃肠病学杂志]12(3):457-9(2006))。此外，胰腺肿瘤细胞中B7-H3的高表达与手术切除后患者的存活率相关，并且与肿瘤浸润性CD8+T细胞的数量显著相关(Loos等人,BMCCancer[BMC癌症]9:463(2009)。抗体药物偶联物(ADC)代表一类相对较新的治疗剂，其包含通过化学接头与细胞毒性药物偶联的抗体。ADC的治疗概念是组合抗体与药物的结合能力，其中抗体用于通过结合靶表面抗原(包括在肿瘤细胞中过表达的靶表面抗原)将药物递送至肿瘤细胞。本领域仍然存在对可在癌症治疗中用于治疗目的的抗B7-H3抗体和抗B7-H3ADC的需求。
技术实现思路
在某些方面，本专利技术提供了特异性结合人B7-H3的抗体和抗体药物偶联物(ADC)。在某些方面，本专利技术提供了新颖的ADC，其可以选择性地将Bcl-xL抑制剂递送至靶癌细胞，例如，B7-H3表达细胞。一方面，本专利技术提供了与人类B7-H3(hB7-H3)结合的抗B7H3抗体、或其抗原结合部分，其中该抗B7H3抗体、或其抗原结合部分包含重链可变区(包含具有SEQIDNO:12的氨基酸序列的CDR3)和轻链可变区(包含具有SEQIDNO:15的氨基酸序列的CDR3)。在一个实施例中，抗B7H3抗体、或其抗原结合部分包含重链可变区(包含具有SEQIDNO:140的氨基酸序列的CDR2)和轻链可变区(包含具有SEQIDNO:7的氨基酸序列的CDR2)。在一个实施例中，抗B7H3抗体、或其抗原结合部分包含重链可变区(包含具有SEQIDNO:10的氨基酸序列的CDR1)和轻链可变区(包含具有SEQIDNO:136或138的氨基酸序列的CDR1)。一方面，本专利技术提供了与人B7-H3结合的抗B7H3抗体、或其抗原结合部分，其中该抗B7H3抗体、或其抗原结合部分包含重链可变区(包含具有SEQIDNO:35的氨基酸序列的CDR3)和轻链可变区(包含具有SEQIDNO:39的氨基酸序列的CDR3)。在一个实施例中，抗B7H3抗体、或其抗原结合部分包含重链可变区(包本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分离的抗体或其抗原结合部分，与人B7‑H3(hB7‑H3)结合，其中该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含具有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的CDR3，该轻链可变区包含具有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的CDR3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.08 US 62/347394;2016.07.25 US 62/3664781.一种分离的抗体或其抗原结合部分，与人B7-H3(hB7-H3)结合，其中该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含具有SEQIDNO：12的氨基酸序列的CDR3，该轻链可变区包含具有SEQIDNO：15的氨基酸序列的CDR3。2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合部分，其中该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含具有SEQIDNO：140的氨基酸序列的CDR2，该轻链可变区包含具有SEQIDNO：7的氨基酸序列的CDR2。3.如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合部分，其中该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含具有SEQIDNO：10的氨基酸序列的CDR1，该轻链可变区包含具有SEQIDNO：136或138的氨基酸序列的CDR1。4.一种分离的抗体或其抗原结合部分，与人B7-H3结合，其中该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含具有SEQIDNO：35的氨基酸序列的CDR3，该轻链可变区包含具有SEQIDNO：39的氨基酸序列的CDR3。5.如权利要求4所述的抗体或其抗原结合部分，其中该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含具有SEQIDNO：34的氨基酸序列的CDR2，该轻链可变区包含具有SEQIDNO：38的氨基酸序列的CDR2。6.如权利要求4或5所述的抗体或其抗原结合部分，其中该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含具有SEQIDNO：33的氨基酸序列的CDR1，该轻链可变区包含具有SEQIDNO：37的氨基酸序列的CDR1。7.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中该抗体或其抗原结合部分为IgG同种型。8.如权利要求7所述的抗体或其抗原结合部分，其中该抗体或其抗原结合部分是IgG1或IgG4同种型。9.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中如通过表面等离子体共振所测定的，该抗体或其抗原结合部分具有1.5x10-8或更低的KD。10.一种抗体或其抗原结合部分，其与hB7-H3结合，所述抗体或其抗原结合部分包含含有SEQIDNO：10、11、和12的CDR组的重链可变区，和含有SEQIDNO：14、7、和15的CDR组的轻链可变区，或者含有SEQIDNO：33、34、和35的CDR组的重链可变区和含有SEQIDNO：37、38和39的CDR组的轻链可变区。11.如权利要求10所述的抗体或其抗原结合部分，其中该抗体或其抗原结合部分是人源化的。12.如权利要求11所述的抗体或其抗原结合部分，其进一步包含人受体框架。13.如权利要求12所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述人受体框架包含选自下组的氨基酸序列，该组由以下组成：SEQIDNO：155、156、164、165、166、和167。14.如权利要求13所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述人受体框架包含至少一个框架区氨基酸取代。15.如权利要求14所述的抗体或其抗原结合部分，其中该框架的氨基酸序列与所述人受体框架的序列具有至少65％同一性且包含至少70个与所述人受体框架同一的氨基酸残基。16.如权利要求14或15所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述人受体框架包含至少一个在关键残基处的框架区氨基酸取代，所述关键残基选自由以下组成的组：与CDR相邻的残基；糖基化位点残基；稀有残基；能够与人B7-H3相互作用的残基；能够与CDR相互作用的残基；典型残基；介于重链可变区与轻链可变区之间的接触残基；游标区内的残基；以及在Chothia定义的可变重链CDR1与Kabat定义的第一重链框架之间重叠的区域中的残基。17.如权利要求16所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述关键残基选自下组，该组由以下组成：48H、67H、69H、71H、73H、94H、和2L。18.如权利要求17所述的抗体或其抗原结合部分，其中该关键残基取代位于该可变重链区内并且选自下组，该组由以下组成：M48I、V67A、I69L、A71V、K73R、和R94G。19.如权利要求17或18所述的抗体或其抗原结合部分，其中该关键残基取代位于该可变轻链区内并且是I2V。20.一种抗体或其抗原结合部分，与hB7-H3结合，包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含SEQIDNO：25、26、和27的CDR组，该轻链可变区包含SEQIDNO：29、30、和31的CDR组。21.如权利要求20所述的抗体或其抗原结合部分，其中该抗体或其抗原结合部分是人源化的。22.如权利要求21所述的抗体或其抗原结合部分，其进一步包含人受体框架。23.如权利要求22所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述人受体框架包含选自由SEQIDNO：155至158组成的组的氨基酸序列。24.如权利要求22或23所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述人受体框架包含至少一个框架区氨基酸取代。25.如权利要求24所述的抗体或其抗原结合部分，其中该框架的氨基酸序列与所述人受体框架的序列具有至少65％同一性且包含至少70个与所述人受体框架同一的氨基酸残基。26.如权利要求24或25所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述人受体框架包含至少一个在关键残基处的框架区氨基酸取代，所述关键残基选自由以下组成的组：与CDR相邻的残基；糖基化位点残基；稀有残基；能够与人B7-H3相互作用的残基；能够与CDR相互作用的残基；典型残基；介于重链可变区与轻链可变区之间的接触残基；游标区内的残基；以及在Chothia定义的可变重链CDR1与Kabat定义的第一重链框架之间重叠的区域中的残基。27.如权利要求26所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述关键残基选自下组，该组由以下组成：69H、46L、47L、64L、和71L。28.如权利要求27所述的抗体或其抗原结合部分，其中该关键残基取代位于该可变重链区内并且是L69I。29.如权利要求27或28所述的抗体或其抗原结合部分，其中该关键残基取代位于该可变轻链区内并且选自下组，该组由以下组成：L46P、L47W、G64V、和F71H。30.一种抗hB7-H3抗体或其抗原结合部分，其包含含有如SEQIDNO：10所示氨基酸序列的重链CDR1、含有如SEQIDNO：140所示氨基酸序列的重链CDR2、含有如SEQIDNO：12所示氨基酸序列的重链CDR3、含有如SEQIDNO：136或138所示氨基酸序列的轻链CDR1、含有如SEQIDNO：7所示氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有如SEQIDNO：15所示氨基酸序列的轻链CDR3。31.一种抗hB7-H3抗体或其抗原结合部分，其包含含有如SEQIDNO：33所示氨基酸序列的重链CDR1、含有如SEQIDNO：34所示氨基酸序列的重链CDR2、含有如SEQIDNO：35所示氨基酸序列的重链CDR3、含有如SEQIDNO：37所示氨基酸序列的轻链CDR1、含有如SEQIDNO：38所示氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有如SEQIDNO：39所示氨基酸序列的轻链CDR3。32.一种抗hB7-H3抗体或其抗原结合部分，其包含含有SEQIDNO：139所示氨基酸序列的重链可变域以及含有SEQIDNO：135所示氨基酸序列的轻链可变域。33.一种抗hB7-H3抗体或其抗原结合部分，其包含重链和/或轻链，该重链包含与SEQIDNO：139具有至少90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性的氨基酸序列，该轻链包含与SEQIDNO：135具有至少90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性的氨基酸序列。34.一种抗hB7-H3抗体或其抗原结合部分，其包含含有SEQIDNO：139所示氨基酸序列的重链可变域以及含有SEQIDNO：137所示氨基酸序列的轻链可变域。35.一种抗hB7-H3抗体或其抗原结合部分，其包含重链和/或轻链，该重链包含与SEQIDNO：139具有至少90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性的氨基酸序列，该轻链包含与SEQIDNO：137具有至少90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性的氨基酸序列。36.一种抗hB7-H3抗体或其抗原结合部分，其包含含有SEQIDNO：147所示氨基酸序列的重链可变域以及含有SEQIDNO：144所示氨基酸序列的轻链可变域。37.一种抗hB7-H3抗体或其抗原结合部分，其包含重链和/或轻链，该重链包含与SEQIDNO：147具有至少90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性的氨基酸序列，该轻链包含与SEQIDNO：144具有至少90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性的氨基酸序列。38.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中该抗体或其抗原结合部分结合食蟹猴B7-H3。39.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中该抗体或其抗原结合部分与hB7-H3具有选自下组的解离常数(KD)，该组由以下组成：最高约10-7M；最高约10-8M；最高约10-9M；最高约10-10M；最高约10-11M；最高约10-12M；以及最高约10-13M。40.如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中该抗体或其抗原结合部分包含人IgM恒定域、人IgG1恒定域、人IgG2恒定域、人IgG3恒定域、人IgG4恒定域、人IgA恒定域、或人IgE恒定域的重链免疫球蛋白恒定域和/或包含κ轻链。41.如前述权利要求中任一项所述的抗体，其是具有四条多肽链的IgG1抗体，该四条多肽链是两条重链和两条轻链。42.如权利要求41所述的抗体或其抗原结合部分，其中该人IgG1恒定域包含SEQIDNO：159或SEQIDNO：160的氨基酸序列。43.包含选自下组的序列集的抗hB7-H3抗体，该组由以下组成a)包含SEQIDNO：168的氨基酸序列的重链、和包含SEQIDNO：169的氨基酸序列的轻链；b)包含SEQIDNO：170的氨基酸序列的重链、和包含SEQIDNO：171的氨基酸序列的轻链；以及c)包含SEQIDNO：172的氨基酸序列的重链、和包含SEQIDNO：173的氨基酸序列的轻链。44.一种抗hB7-H3抗体或其抗原结合部分，与如前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合部分竞争。45.一种药物组合物，其包含如权利要求1-44中任一项所述的抗hB7-H3抗体或其抗原结合部分，以及药学上可接受的载体。46.一种抗hB7-H3抗体药物偶联物(ADC)，其包含通过接头与药物偶联的如权利要求1-44中任一项所述的抗hB7-H3抗体。47.如权利要求46所述的ADC，其中该药物是澳瑞他汀或吡咯并苯并二氮杂(PBD)。48.如权利要求46所述的ADC，其中该药物是Bcl-xL抑制剂。49.一种抗hB7-H3抗体药物偶联物(ADC)，其包含通过接头与抗人B7-H3(hB7-H3)抗体连接的药物，其中该药物是根据结构式(IIa)或(IIb)的Bcl-xL抑制剂：其中：Ar1选自并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、硝基、低级烷基、低级杂烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基；Ar2选自并任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、硝基、低级烷基、低级杂烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基，其中具有式(IIb)的#-N(R4)-R13-Z2b-取代基在Ar2的任何能够被取代的原子处附接至Ar2；Z1选自N、CH、C-卤基和C-CN；Z2a、Z2b、和Z2c各自彼此独立地选自键、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、SO2、NR6C(O)、NR6aC(O)NR6b、和NR6C(O)O；R1选自氢、甲基、卤基、卤代甲基、乙基和氰基；R2选自氢、甲基、卤基、卤代甲基和氰基；R3选自氢、低级烷基和低级杂烷基；R4选自氢、低级烷基、单环环烷基、单环杂环基、和低级杂烷基，或与R13的原子一起形成具有在3与7个环原子之间的环烷基环或杂环基环，其中该低级烷基、单环环烷基、单环杂环基、和低级杂烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、单环环烷基、单环杂环基、C(O)NR6aR6b、S(O)2NR6aR6b、NHC(O)CHR6aR6b、NHS(O)CHR6aR6b、NHS(O)2CHR6aR6b、S(O)2CHR6aR6b或S(O)2NH2基团；R6、R6a和R6b各自彼此独立地选自氢、低级烷基、低级杂烷基、任选地取代的单环环烷基和单环杂环基，或与来自R13的原子一起形成具有在3与7个环原子之间的环烷基环或杂环基环；R10选自氰基、OR14、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14aR14b、NR14aR14b、NHC(O)R14和NHSO2R14；R11a和R11b各自彼此独立地选自氢、卤基、甲基、乙基、卤代甲基、羟基、甲氧基、CN、和SCH3；R12选自氢、卤基、氰基、低级烷基、低级杂烷基、环烷基、和杂环基，其中烷基、杂烷基、环烷基、和杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：卤基、氰基、C1-4烷氧基、单环环烷基、单环杂环基、NHC(O)CHR6aR6b、NHS(O)CHR6aR6b、NHS(O)2CHR6aR6b或S(O)2CHR6aR6b基团；R13选自键、任选地取代的低级亚烷基、任选地取代的低级杂亚烷基、任选地取代的环烷基、或任选地取代的杂环基；R14选自氢、任选地取代的低级烷基、和任选地取代的低级杂烷基；R14a和R14b各自彼此独立地选自氢、任选地取代的低级烷基、和任选地取代的低级杂烷基、或与它们所键合的氮原子一起形成任选地取代的单环环烷基环或单环杂环基环；R15选自氢、卤基、C1-6链烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、和C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基，条件是当R15存在时，R4不是C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基或C1-4羟烷基，其中R4C1-6链烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OCH3、OCH2CH2OCH3、和OCH2CH2NHCH3；并且#代表与接头的附接点。50.如权利要求49所述的ADC，其是根据结构式(I)的化合物：(I)其中：D是具有式(IIa)或(IIb)的Bcl-xL抑制剂药物；L是接头；Ab是抗hB7-H3抗体；LK代表将接头(L)连接至抗hB7-H3抗体(Ab)的共价键；以及m是范围从1至20的整数。51.如权利要求49或50所述的ADC，其中Ar1是未取代的。52.如权利要求51所述的ADC，其中Ar1是53.如权利要求49或50所述的ADC，其中Ar2是未取代的。54.如权利要求53所述的ADC，其中Ar2是其在5-位被选自羟基、C1-4烷氧基、和氰基的基团任选地取代；或Ar2是或Ar2是或Ar2是55.如权利要求49或50所述的ADC，其中Z1是N。56.如权利要求49或50所述的ADC，其中Z2a是O。57.如权利要求49或50所述的ADC，其中R1是甲基或氯。58.如权利要求49或50所述的ADC，其中R2是氢或甲基。59.如权利要求58所述的ADC，其中R2是氢。60.如权利要求49或50所述的ADC，其中R4是氢或低级烷基，其中该低级烷基任选地被C1-4烷氧基或C(O)NR6aR6b取代。61.如权利要求53所述的ADC，其中Z1是N，Z2a是O，R1是甲基或氯，R2是氢，并且Ar2是其中在5-位被选自羟基、C1-4烷氧基、和氰基的基团任选地取代。62.如权利要求61所述的ADC，其中该药物是根据结构式(IIa)的Bcl-xL抑制剂。63.如权利要求49或50所述的ADC，其中该药物是根据结构式(IIa)的Bcl-xL抑制剂。64.如权利要求63所述的ADC，其中Z2a是CH2或O。65.如权利要求63所述的ADC，其中R13选自低级亚烷基或低级杂亚烷基。66.如权利要求63所述的ADC，其中该基团是67.如权利要求63所述的ADC，其中该基团是68.如权利要求63所述的ADC，其中该基团选自69.如权利要求63所述的ADC，其中该基团是70.如权利要求62所述的ADC，其中Z2a是氧，R13是CH2CH2，R4是任选地被C1-4烷氧基或C(O)NR6aR6b取代的氢或低级烷基。71.如权利要求52所述的ADC，其是根据结构式(IIb)的化合物。72.如权利要求71所述的ADC，其中Z2b是键、O、或NR6，或和R13是亚乙基或任选地取代的杂环基。73.如权利要求72所述的ADC，其中Z2c是O，并且R12是任选地被一个或多个卤基或C1-4烷氧基取代的低级烷基。74.如权利要求50所述的ADC，其中该Bcl-xL抑制剂选自由以下化合物组成的组，对这些化合物的修饰在于：在对应于结构式(IIa)或(IIb)的#位置的氢不存在，从而形成单价基团：6-[1-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]-3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(甲氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]-3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(甲氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基]-3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(甲氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；3-(1-{[3-(2-氨基乙氧基)-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[1-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基]吡啶-2-甲酸；3-(1-{[3-(2-氨基乙氧基)-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]-3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(甲氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(甲氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]吡啶-2-甲酸；3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(甲氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(甲氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[5-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)喹啉-3-基]-3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(甲氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)喹啉-6-基]-3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(甲氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；3-(1-{[3-(2-氨基乙氧基)-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-氰基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[1-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]-3-{1-[(3-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]-3-{1-[(3-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(2-氨磺酰基乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；3-(1-{[3-(2-氨基乙氧基)-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]吡啶-2-甲酸；3-(1-{[3-(2-氨基乙氧基)-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[1-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并...

【专利技术属性】
技术研发人员：L贝纳图伊尔，M布伦科，D晁，K伊泽拉珍妮，AS朱德，AC菲利普斯，AJ索尔斯，A塔库尔，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国,US